Mecanismos moleculares de agresividad tumoral: rol de aldosa reductasa y su relación con la vía de p53

AKR1B1 es una NADPH oxidorreductasa que cataliza la conversión de aldehídos a alcoholes. Su amplia especificidad de sustrato le permite intervenir en el metabolismo de gran variedad de compuestos, tales como glucosa, peróxidos lipídicos reactivos y prostaglandinas. En base a resultados previos, en este trabajo de tesis se analizó la relación entre la expresión de AKR1B1 y miembros de la vía de p53. Encontramos que tanto p53 wt como mutantes puntuales de p53 asociadas a tumores regulan negativamente la expresión de AKR1B1 en células tumorales. Estudios de luciferasa permitieron identificar la región comprendida entre el -24 y el +14 como la responsable de dicho efecto represivo. Mediante ensayos de chIP, se observó que p53 wt y mutante son reclutados en el promotor de AKR1B1. Más aún, el análisis de bases de datos de pacientes con cáncer de mama reveló una correlación entre el nivel de expresión de AKR1B1 y el status de p53. Empleando ensayos de luciferasa también demostramos que las isoformas supresoras tumorales TAp63 y TAp73α reprimen la actividad reportera de AKR1B1, mientras que las isoformas pro-tumorales ΔNp63 y ΔNp73α la aumentan. En particular, se observó un fuerte efecto activador de ΔNp63β, que resulta en un incremento en los niveles de ARNm de AKR1B1. En conjunto, estos resultados sugieren que la expresión de AKR1B1 está condicionada por la presencia de diferentes miembros de la familia de p53 y por su interrelación funcional. Estudios realizados a fin de comprender la función de AKR1B1 en el cáncer sugieren un rol complejo. En líneas celulares tumorales mamarias, la inhibición de AKR1B1 disminuyó la capacidad migratoria e invasiva. Asimismo, su sobreexpresión redujo los niveles del marcador epitelial E-cadherina y aumentó la invasión in vitro y el crecimiento tumoral y la metástasis in vivo, indicando que AKR1B1 colabora con la progresión tumoral. Sin embargo, tanto la sobreexpresión como la inhibición de AKR1B1 en células tumorales mamarias produjeron una disminución en la capacidad clonogénica. El análisis de bases de datos de pacientes con cáncer de mama apoya la idea de que AKR1B1 ejerce un rol complejo en esta patología. Por un lado, no se encontró una correlación entre el nivel de expresión de este gen y la supervivencia de pacientes con cáncer de mama en el análisis sobre la totalidad de los casos incluidos en las bases de datos utilizadas. En cambio, mayores niveles de expresión de AKR1B1 se correlacionan con un mejor pronóstico de la enfermedad en pacientes con cáncer de mama de subtipo Basal. Colectivamente, nuestros resultados sugieren que los efectos de AKR1B1 sobre los fenotipos tumorales son complejos, y se ven fuertemente influenciados por los niveles de dicha enzima, así como también por el contexto celular.