Resistencia al tratamiento con sorafenib en el hepatocarcinoma celular: efectos de la inhibición de sirtuinas 1 y 2 en modelos in vitro

Abstract

La resistencia a multidrogas (MDR) disminuye la eficacia de sorafenib, un importante tratamiento de primera línea para el carcinoma hepatocelular (HCC). Las sirtuinas (SIRTs) 1 y 2 están asociadas con la progresión tumoral y la MDR. En este trabajo se trataron cultivos 2D y 3D (que mimetizan las características de los tumores in vivo) de líneas celulares de HCC con sorafenib solo o en presencia de inhibidores de SIRTs 1 y 2 (cambinol o EX-527: tratamientos combinados). Los cultivos sometidos a los tratamientos combinados mostraron una mayor disminución de la proliferación (expresión de PCNA, ciclina D1 y Ki-67), migración e invasión celular, así como un aumento de la apoptosis (actividad de caspasas-3/7) en comparación con aquellos tratados solamente con sorafenib. Debido a que la desregulación del ciclo celular y el bloqueo de la apoptosis son mecanismos asociados a la MDR, la modulación encontrada en las proteínas PCNA, ciclina D1, Ki-67 y caspasas-3/7 por cambinol y EX-527 probablemente esté cumpliendo un rol en el aumento de la sensibilidad de las líneas celulares de HCC a sorafenib. Además, EX-527 redujo la expresión de MRP3 y BCRP en las células de HCC tratadas con sorafenib. Como los transportadores ABC contribuyen a la MDR, la modulación hallada podría estar influyendo también en mejorar la respuesta de las células de HCC a sorafenib. Cabe destacar que los tratamientos continuaron siendo efectivos al pasar de los cultivos 2D a los 3D, reforzando la relevancia clínica de este estudio. Los hallazgos presentados avalan una potencial aplicación de los inhibidores de SIRTs 1 y 2 en combinación con sorafenib, para reducir la resistencia de las células de HCC al fármaco.