Diseño, caracterización y evaluación in vitro de nuevas formulaciones de Triclabendazol. Aplicación de técnicas de diseño experimental y optimización

Abstract

El Triclabendazol, fármaco de elección para el tratamiento de la Fasciolasis humana, presenta una baja biodisponibilidad debido, en parte, a su baja solubilidad acuosa. El objetivo de esta Tesis fue diseñar sistemas transportadores de Triclabendazol, caracterizarlos fisicoquímicamente y evaluar su eficacia para incrementar la solubilidad y velocidad de disolución de dicho fármaco. Primero, se formularon complejos de inclusión (CI) y Mezclas Físicas (MFs) en proporciones estequiométricas (1:1) y no estequiométricas (1:2) con derivados de β-ciclodextrina (Me-β-CD y HP-β-CD). Mediante difracción de rayos X (DRX), espectroscopía infrarroja (EIR) y calorimetría diferencial de barrido (CDB) se confirmó la formación de CI entre el TCBZ y las ciclodextrinas. Se observó un aumento de la solubilidad a pH 1 de 256 y 340 veces usando HP-β-CD y Me-β-CD, respectivamente. Los CI 1:2 demostraron ser más efectivos que los CI 1:1 para mejorar la disolución del fármaco. El carácter amorfo y el perfil de disolución de los complejos 1:2 se mantuvo por 24 meses a 25 °C. Segundo, se formularon dispersiones sólidas (DSs) y MFs utilizando los polímeros P188, P237, P338 y P407. Dichas DSs serían una herramienta prometedora para la mejora de la disolución de este activo (disolviendo más del 75% del Triclabendazol a los 60 minutos de ensayo). Se observó un efecto inhibidor de la precipitación de Triclabendazol determinado por las características estructurales de los poloxámeros. Se diseñaron y caracterizaron cápsulas de gelatina rígida con los sistemas obtenidos cuya estabilidad se mantuvo por 24 meses a 25 °C. Tercero, se diseñaron nanopartículas poliméricas (NPs) utilizando diferentes Eudragit®, mediante técnicas de diseño experimental. Por DRX y CDB se demostró la amorfización del fármaco en las NPs. Las NPs optimizadas presentaron una disolución total a los 30 minutos de ensayo en HCl 0.1 M con 2 mg/ml de Tween 80®. Por otro lado, no se incrementó la disolución en saliva simulada. Luego de esto, se formularon nanoemulsiones y nanocápsulas, basadas en lecitina y quitosano, con diferentes cargas de Triclabendazol. Los sistemas fueron de tamaño estable durante un mes a 4, 25 y 37 °C. Se aumentó de 9 a 16 veces la liberación del Triclabendazol en fluido gástrico simulado desde nanocápsulas y nanoemulsiones, respectivamente, en comparación con Triclabendazol sin procesar. Se observó un efecto citoprotector de las nanocápsulas y las nanoemulsiones, y una fuerte interacción de las nanocápsulas con los enterocitos, que podría permitir una mayor captación y liberación sostenida del Triclabendazol en comparación con las nanoemulsiones y las dispersiones del fármaco. Por último, mediante técnicas de diseño experimental se desarrollaron y optimizaron nanoemulsiones cargadas con diferentes fármacos modelo utilizando los agentes tensioactivos lecitina y Span 80® (S80). Se identificaron los factores que más influyeron en el tamaño (Miglyol® y lecitina), índice de polidispersión (Miglyol®, solvente y el orden de mezclado), tasa de conteo derivada (Miglyol®), eficiencia de asociación (EA) (log P) y estabilidad en PBS (buffer fosfato salino) (S80 y log P). Las superficies respuesta mostraron que la deseabilidad se mejoró cuando se aumentó la concentración de Miglyol®. La EA se mejoró al emplear concentraciones altas de S80.