Rol del receptor del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFR1) en la patogénesis de la enfermedad del hígado graso no alcohólico

La enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) es una patología que abarca desde la mera acumulación de grasa en el hígado o esteatosis simple hasta un cuadro de mayor importancia clínica y pronóstica denominado esteatohepatitis no alcohólica (NASH), caracterizado por la presencia de infiltrado inflamatorio, daño hepático y muerte celular. La NAFLD está estrechamente relacionada con la obesidad, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico. Estas patologías presentan un estado inflamatorio crónico moderado, caracterizado por un aumento de citoquinas pro-inflamatorias, entre ellas, TNF- e IL-1. El papel del TNF- en el contexto de la obesidad y la resistencia a la insulina ha sido ampliamente estudiado, pero poco se sabe sobre el rol de la señalización dependiente de su receptor (TNFR1) en el hígado. En este trabajo, se evaluó la importancia biológica del TNFR1 en el desarrollo de la resistencia a la insulina y en la progresión de la esteatohepatitis, usando un modelo murino de "pérdida de función" (KO) y mediante la generación de una línea celular hepática deficiente en TNFR1. En esta Tesis, se observó que la alimentación con una dieta rica en grasa (HFD) induce en ratones un modelo de NAFLD, asociado al desarrollo de obesidad y resistencia a la insulina. La deficiencia en TNFR1 promueve la acumulación hepática de grasa e incrementa la infiltración hepática, promoviendo un estado pro-inflamatorio que es acompañado por un aumento en los niveles de IL-1. Estos ratones (HFD-KO) mostraron una menor activación de la vía de señalización de la insulina y un aumento en la apoptosis hepática, efectos que serían dependientes de IL-1; y, además, una alteración en el metabolismo lipídico y en la secreción hepática de VLDL. Por otro lado, se utilizó la línea celular hepática murina NCL-V3 para la generación de una línea KO para TNFR1 por medio de la técnica CRISPR/Cas9. Allí se observó que la deficiencia en TNFR1 altera el metabolismo energético y la respiración celular ante un estímulo lipotóxico con palmitato. El presente trabajo de Tesis revela un papel crítico para TNFR1 en el desarrollo de una enfermedad metabólica hepática. Estos hallazgos muestran por primera vez que la interrupción de la señalización de TNFR1 conduce a resistencia hepática a la insulina debido a una mayor producción de IL-1β, que, a su vez, induce la acumulación de lípidos hepáticos y la activación de la maquinaria apoptótica, lo que lleva a la inflamación y el desarrollo de un estadio más severo de NAFLD, caracterizado por el aumento de marcadores de fibrogénesis. Además, la deficiencia en la vía de señalización de TNFR1, en condiciones de alimentación con una HFD, produce alteraciones en el metabolismo de ácidos grasos, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, y modificaciones en los procesos de reciclado celular y biogénesis mitocondrial. Estas evidencias señalan un nuevo papel funcional para TNFR1 en la patogénesis de NAFLD y en la progresión de esteatosis simple a una etapa más severa de NAFLD con características de NASH.