Examinando por Autor "Ronco, María Teresa"
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Ítem Acceso Abierto Attenuation of liver cancer development by oral glycerol supplementation in the rat(Springer, 2017-03-02) Capiglioni, Alejo M.; Lorenzetti, Florencia; Quiroga, Ariel Darío; Parody, Juan Pablo; Ronco, María Teresa; Pisani, Gerardo Bruno; Carrillo, María Cristina; Ceballos Mancini, María Paula; Alvarez, María de Luján; Rassetto, Mauricio: asistencia técnicaÍtem Embargo Estudio de los mecanismos moleculares involucrados en la susceptibilidad al desarrollo de hepatocarcinoma en modelos experimentales con alteraciones metabólicas como la diabetes mellitus(2019) Arboatti, Ainelén Soledad; Carnovale, Cristina Ester; Ronco, María TeresaLa diabetes mellitus (DM) supone un desorden metabólico caracterizado por la presencia de hiperglicemia crónica, que se acompaña de alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono, de las proteínas y los lípidos. El origen y la etiología de la DM pueden ser muy diversos, pero conlleva de forma inexorable a la existencia de alteraciones en la secreción de insulina, en la sensibilidad a la acción de la hormona, o en ambas en algún momento de su historia natural. Específicamente la DM es considerada una patología inflamatoria que contribuye al desarrollo de otras enfermedades. Durante la diabetes el hígado está expuesto a altas concentraciones de citoquinas características de un cuadro inflamatorio. Además, los pacientes con DM1 reciben, desde el inicio de la patología, insulina en dosis farmacológicas que puede promover alteraciones en el balance entre proliferación y muerte celular en el hígado. La DM se sitúa entre las primeras causas de muerte en la mayoría de los países desarrollados, debido tanto a la alteración metabólica en sí misma, como a las complicaciones macro y microvasculares derivadas de ella y entre otras a la alteración hepática [26]. Desde hace relativamente poco tiempo se ha sugerido un riesgo dos veces superior de enfermedad hepática en los pacientes diabéticos [27]. El cáncer de hígado es uno de los tumores malignos más comunes en todo el mundo. El carcinoma hepatocelular o hepatocarcinoma (HCC) representa alrededor del 80%-90% de todos los cánceres de hígado y es la quinta causa más común de mortalidad [28, 29]. Su incidencia está creciendo drásticamente en el mundo occidental debido al incremento de afecciones hepáticas de base, siendo una de ellas el estado diabético, que produce en el hígado modificaciones que aumentan la sensibilización del mismo a desarrollar HCC [30, 31]. El riesgo de desarrollar HCC se da tanto en pacientes con DM1 como así también en aquellos con DM2 en los cuales la obesidad, el síndrome metabólico y el progresivo desarrollo de esteatohepatitis no-alcohólica, llevaría a la consecuente cirrosis y posterior desarrollo de cáncer. La dietilnitrosamina (DEN) es un conocido y potente agente hepatocarcinógeno [53–55]. La exposición al DEN se ha asociado con la acumulación hepatocelular de especies reactivas de oxígeno (ROS) [37], lo que puede provocar daños oxidativos en el ADN. Asi mismo se sabe que el DEN induce daño en muchas enzimas involucradas en la reparación del ADN [51, 52, 59, 60]. Teniendo en cuenta lo descripto anteriormente el objetivo de nuestro trabajo fue analizar los posibles mecanismos moleculares involucrados en la sensibilización del hígado en el estado de diabetes mellitus al desarrollo del hepatocarcinoma. En una primera etapa del presente estudio utilizamos ratones C57BL/6 a los que se les administró STZ con el fin de establecer el cuadro diabético (DM1). Los ratones fueron tratados con insulina diariamente y una única dosis no necrogénica de DEN. En este modelo analizamos el balance entre apoptosis y proliferación celular, sabiendo que este balance juega un rol importante en el desarrollo del cáncer [61–63]. Observamos que tanto la apoptosis como la proliferación celular se encuentran modificadas en el estado diabético y frente al tratamiento con DEN, mostrando un desbalance entre ambos eventos, en favor de la proliferación. El hígado de los ratones diabéticos tratados con insulina es más sensible al efecto del tratamiento con DEN, ya que observamos un incremento significativo del índice de proliferación (IP), que favorecería en las células la alteración del ciclo celular, que es esencial, en la etapa temprana, para la transformación maligna. Asimismo, el análisis histopatológico puso de manifiesto lesiones hepáticas promovidas por el estado diabético, siendo muchas de ellas irreversibles. En conjunto, nuestros resultados muestran una mayor sensibilidad hepática al tratamiento con DEN en el estado DM1+I, lo que sugiere que el grado de inflamación crónica, el aumento de los niveles de ROS y las alteraciones en el balance del ciclo celular derivado del tratamiento con insulina, entre otros factores, podrían jugar un papel fundamental en su sensibilización. Por otro lado evaluamos posibles marcadores tumorales tempranos de la iniciación del desarrollo de hepatocarcinoma en nuestro modelo de DM1 inducida por ETZ y tratadas con insulina. Nuestros resultados nos permiten sugerir como posibles marcadores tumorales a: p53 nuclear, VEGF, miR-122, COX-2 y -catenina nuclear. Todas estas variables se encuentran modificadas en el hígado diabético tratado con insulina previo al estímulo con el cancerígeno DEN, de manera que estarían poniendo de manifiesto la predisposición o sensibilización del órgano a desarrollar un tumor ya sea en la progresión misma de la enfermedad o frente a la exposición de agentes cancerígenos. En una segunda etapa, nuestro modelo de estudio fueron ratones C57BL/6 a los cuales se les indujo DM2 mediante una dieta rica en grasa (HFD) y recibieron una única dosis no necrogénica de DEN. Actualmente existen pruebas claras de que la DM2 y el HCC están estrechamente vinculados, debido a su asociación con la obesidad, la sensibilidad a la insulina disminuida y el NAFLD [238]. En nuestro trabajo demostramos que la DM2 inducida por HFD representa un factor de riesgo que aumenta la sensibilidad a la alteración del ciclo celular hepático inducida por DEN, indicada por un aumento en el IP, que es esencial, en las primeras etapas, para la transformación maligna. Por otro lado, nuestros resultados demuestran que en los hígados de ratones DM2 inducidos por HFD hay niveles nucleares más altos de proteínas involucradas en la regulación del ciclo celular como la ciclina D1 y la ciclina E1. El análisis histopatológico nos permitió observar alteraciones hepáticas, reversibles (esteatosis) e irreversibles (necrosis), promovidas por la DM2 inducida por HFD, que podría tornar al hígado más susceptible al desarrollo de un HCC por el tratamiento con DEN. Analizamos en nuestro modelo de DM2 inducida por HFD la cascada de señalización de Wnt/-catenina, que es descripta como fundamental en el desarrollo y crecimiento del hígado, así como en carcinogénesis. La acumulación nuclear de - catenina conduce a la activación de reconocidos genes target como Vegf, c-myc, c-jun y ciclina D1 [82, 83, 103]. En base a los resultados obtenidos, demostramos que la DM2 inducida por HFD sensibiliza al hígado, promoviendo la activación de la vía de señalización de Wnt/-catenina. Teniendo en cuenta que el aumento de TGF-1 se ha asociado con un mayor riesgo a desarrollar DM2 [22] y que la vía TGF-/Smads juega un rol fundamental en la iniciación del desarrollo de HCC [136, 156, 235] en nuestro trabajo, analizamos p- Smad 2/3 y Smad4 en la fracción nuclear obteniendo un aumento de las mismas, esto podría implicar un incremento de genes target implicados en el crecimiento celular, supervivencia y metástasis, poniendo en evidencia que esta vía de señalización estaría implicada en una mayor sensibilización del hígado de los ratones DM2 inducidos por HFD, al desarrollo de HCC frente a un estímulo carcinogénico. Una observación potencialmente relevante de nuestro estudio fue que un estímulo de las células con TGF-1 aumentó los niveles de ambas proteínas nucleares p-Smad 2/3 y -catenina, lo que sugiere un posible sinergismo entre estas dos vías de señalización en nuestro modelo. Estos resultados coinciden con autores que han descripto una interacción de ambas vías de señalización a través probablemente de la interacción con TCF-4 [168, 170–172, 245]. En el presente estudio hemos demostrado la existencia de proteínas nucleares y /o citosólicas en el hígado de ratones diabéticos que estarían caracterizando o poniendo en relieve su predisposición a iniciar el desarrollo de un hepatocarcinoma en la evolución de la enfermedad y/o frente a modificaciones predisponentes del medio ambiente.Ítem Embargo Modulación de transportadores ABC hepáticos por prolactina en un modelo murino de obesidad e insulino-resistencia(2024) Sedlmeier, María Guillermina; Francés, Daniel Eleazar; Ronco, María TeresaEl hígado es el órgano más importante en la metabolización de compuestos endógenos y exógenos. Los mismos son captados por los transportadores de la membrana basolateral del hepatocito, sufren luego reacciones de óxido-reducción e hidroxilaciones (reacciones de fase I) y reacciones de conjugación (reacciones de fase II) para aumentar su polaridad, facilitar su excreción y eventualmente disminuir su toxicidad. Los metabolitos son eliminados del hepatocito por vía apical a través de proteínas transportadoras específicas, pertenecientes a la familia de los ATP Binding Cassette (ABC), que incluye a la Glicoproteína P (PGP), Proteína asociada a resistencia a multidrogas 2 (MRP2) y la Proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La prolactina (PRL) es una hormona polipeptídica sintetizada principalmente por las células lactotropas de la adenohipófisis y está involucrada en múltiples funciones en el organismo, tanto fisiológicas (lactancia, reproducción, crecimiento y desarrollo, metabolismo) como patológicas (alteraciones en inmunidad y carcinogénesis). Las acciones de la PRL están mediadas por su receptor transmembrana, PRLR, el cual pertenece a la superfamilia de receptores de citoquinas y se encuentra expresado en diferentes tejidos: hígado, hipotálamo, pulmones, corazón, adipocitos, páncreas, estómago, intestino, riñón, bazo, ovario, glándula mamaria, etc. La vía clásica de señalización por PRL implica la unión de la hormona a su receptor predimerizado induciendo un cambio conformacional que conduce a la activación de Janus quinasa-2 (JAK-2) que fosforila residuos de tirosina en el dominio citoplasmático del receptor, seguido por el reclutamiento y fosforilación del factor de transcripción STAT5, un miembro de la familia de factores de transcripción Signal Transducers and activator of transcription. Este factor fosforilado se disocia del receptor, se dimeriza y se transloca al núcleo, activando la transcripción de genes diana. Vías alternativas que involucran la activación de proteínas quinasas (PI3K/AKT y MAPK) también han sido descritas. Generalmente, estas vías median la respuesta proliferativa y la diferenciación celular inducida por PRL. La obesidad resulta de la pérdida progresiva de la homeostasis entre el control de la ingesta de alimentos y el gasto de energía; la misma está altamente asociada con la resistencia a la insulina y constituye un factor de riesgo para el desarrollo de patologías como la diabetes mellitus tipo 2. El alto consumo de hidratos de carbono y/o grasas es uno de los principales factores ambientales que contribuyen a la actual epidemia mundial de obesidad. La obesidad y la resistencia a la insulina se encuentran generalmente acompañadas por un estado inflamatorio, caracterizado por un aumento en los niveles de citoquinas proinflamatorias tanto en la circulación como en los tejidos, así como por variaciones en los niveles séricos de distintas hormonas, entre ellas la PRL y la leptina. El hecho de que los niveles plasmáticos de PRL, entre los de otras hormonas, se encuentren alterados en diferentes modelos de obesidad e insulino-resistencia, sumado al aumento de interleuquinas pro-inflamatorias, sugieren la posible existencia de alteraciones en los sistemas de biotransformación y transportadores ABC en dichos modelos, con la consiguiente alteración del metabolismo y/o excreción biliar de compuestos que son sustratos, lo que conlleva a potenciales consecuencias sobre su eficacia y/o toxicidad. Se ha reportado que los niveles de PRL pueden encontrarse disminuidos o sin cambios en diferentes modelos de obesidad. Debido a esta discrepancia, nos propusimos evaluar los niveles de esta hormona en nuestro modelo de obesidad e insulino-resistencia inducido por una dieta rica en grasas (High Fat Diet, HFD) y evaluar cómo se encuentran los transportadores ABC hepáticos. Luego de 16 semanas de HFD los niveles plasmáticos de PRL en ratones C57BL/6 se encontraron aumentados significativamente, al igual que la expresión proteica de los transportadores PGP y BCRP en fracciones hepáticas enriquecidas en membrana canalicular. Además, para BCRP, también se evidenció un aumento a nivel de expresión de su mensajero (Abcg2). Asimismo, evaluamos el nivel de expresión del ARN mensajero para el receptor de PRL (Prlr), encontrándose aumentado significativamente en el grupo alimentado con HFD. Para evaluar si esos cambios en los transportadores se debían a la PRL, utilizamos bromocriptina (Brc), un agonista D2 dopaminérgico, que actúa sobre los receptores D2 de la hipófisis inhibiendo la secreción de PRL. En estos experimentos de inhibición corroboramos que los niveles plasmáticos de PRL en el grupo HFD se vieron disminuidos luego del tratamiento con Brc, observándose también una concomitante disminución en la expresión de los transportadores BCRP y PGP, sugiriendo que la PRL sería responsable, al menos en parte, del aumento de los niveles de expresión de dichos transportadores en el modelo de HFD. Se sabe que la expresión del gen Abcg2, que codifica para el transportador BCRP, es regulado transcripcionalmente por PRL a través de la vía que involucra a STAT5 en diferentes tipos celulares, pero se desconoce qué sucede en hígado. Por esta razón continuamos profundizando el estudio para conocer más sobre el mecanismo de acción de PRL sobre este transportador en hígado. Realizamos un análisis in silico para determinar la presencia de sitios putativos capaces de unir a STAT5 en el promotor de BCRP en hígado de ratón adulto, encontrando uno para STAT5b. Esto, sumado al hecho de que la dieta aumenta la translocación de STAT5 al núcleo, efecto que es contrarrestado por el uso de bromocriptina, nos sugiere que este factor de transcripción podría estar actuando en la modulación de BCRP hepático por PRL. Para confirmar la activación de STAT5 analizamos la expresión de algunos targets del mismo, como BCL-2 y BCL-xL, obteniendo una expresión proteica significativamente aumentada luego de la dieta, corrigiéndose este aumento con el uso de bromocriptina. Además, se observó el mismo comportamiento para el nivel de expresión del mensajero para el receptor de PRL, otro blanco de este factor de transcripción. Estos resultados en conjunto nos sugieren que la PRL modula la expresión de BCRP a través de una de sus vías canónicas mediadas por STAT5. El cuadro de obesidad e insulino-resistencia se caracteriza por un estado inflamatorio, donde los niveles de citoquinas pro-inflamatorias circulantes y en tejidos se encuentran aumentados y donde el tejido adiposo juega un papel central. En otros modelos de alteraciones inflamatorias, como el inducido por LPS que conduce al aumento de citoquinas como IL-1, IL-6 y TNF-, las cuales se sabe que son capaces de modular la expresión y actividad de transportadores hepáticos, particularmente IL-1 y TNF- up regulan la expresión de PGP, mientras que IL-6 la disminuye. Dado que en nuestro modelo no sólo está aumentada la PRL sino también el nivel de las citoquinas proinflamatorias IL-1 IL-6 y TNF- circulante y además como se ha descripto un efecto hipoglucemiante de la bromocriptina, evaluamos si los cambios observados en estos transportadores se deben a la modulación por PRL del componente hormonal e inflamatorio, o si esta hormona tiene un efecto directo sobre el hepatocito, teniendo en cuenta que su receptor se encuentra aumentado en hígado. Utilizando un modelo in vitro observamos el efecto directo de PRL sobre el hepatocito, encontrando un aumento tanto de proteína como ARNm de BCRP luego del tratamiento con la hormona, corroborando el efecto observado in vivo. El efecto de los altos de niveles de PRL sobre los transportadores se observó incluso luego del aislamiento en hepatocitos de ratones que recibieron la HFD. En distintos modelos de obesidad, la expresión del transportador canalicular BCRP se encuentra aumentada y la de otros transportadores hepáticos están modificadas, afectando a la disponibilidad y excreción biliar de sus sustratos. Para atenuar o contrarrestar los efectos que trae consigo la obesidad (hiperglicemia, hiperinsulinemia, hipertensión, dislipidemia, entre otros) los pacientes obesos reciben múltiples fármacos. La problemática reside en que la dosificación de los mismos basada en el peso o volumen corporal de los pacientes, puede no ser satisfactoria en términos de seguridad o eficacia para este grupo de pacientes. Para estimar in vivo la relevancia de las alteraciones de BCRP por PRL en nuestro modelo, realizamos un estudio de la depuración de glibenclamida, sustrato modelo del transportador y que además es un hipoglucemiante utilizado en pacientes con obesidad y diabetes mellitus tipo 2. Los resultados arrojaron que, en ratones alimentados con una HFD, la desaparición plasmática de glibenclamida está acelerada y la misma se correspondió con un aumento de metabolitos de este sustrato en bilis, confirmando la alteración en el manejo de sustratos de BCRP. Para poder determinar si el mayor decaimiento plasmático se debe (en humanos, CYP3a4) del cual se ha reportado que su nivel de expresión disminuye en un modelo de obesidad inducido por una HFD. Es por ello que resulta sumamente importante poder restablecer los niveles de PRL para normalizar la expresión de BCRP y de esa manera lograr que la droga logre el efecto deseado. Estos resultados, además, nos hablan de la necesidad de incluir a pacientes obesos en los estudios de farmacocinética para lograr su éxito terapéutico. sólo a la modificación del valor proteico de BCRP y no a una mayor captación de sustrato por el hepatocito, evaluamos la expresión de algunos transportadores localizados en la membrana basolateral del hepatocito, responsables del transporte de sulfonilureas al interior del mismo, puesto que también su expresión puede verse afectada con la dieta. Dado que se han reportado cambios en los niveles de expresión del mensajero de OATPs en distintos modelos de obesidad, analizamos en nuestro modelo el nivel de expresión del mensajero para los transportadores OATPs (1a1; 1b2) observando que los mismos no se modifican con la dieta, pero sí disminuye el mensajero que codifica para Oatp1a4, lo que nos sugiere que la mayor depuración del sustrato se debe principalmente al aumento de BCRP inducido por PRL y no a un mayor ingreso del mismo al hepatocito. También descartamos que se deba a una mayor actividad de los sistemas de biotransformación debido a que la glibenclamida es metabolizada por el citocromo 3a11 (en humanos, CYP3a4) del cual se ha reportado que su nivel de expresión disminuye en un modelo de obesidad inducido por una HFD. Es por ello que resulta sumamente importante poder restablecer los niveles de PRL para normalizar la expresión de BCRP y de esa manera lograr que la droga logre el efecto deseado. Estos resultados, además, nos hablan de la necesidad de incluir a pacientes obesos en los estudios de farmacocinética para lograr su éxito terapéutico.Ítem Acceso Abierto Quercetin prevents liver carcinogenesis by inducing cell cycle arrest, decreasing cell proliferation and enhancing apoptosis(Wiley, 2014-02-03) Casella, María Laura; Parody, Juan Pablo; Ceballos Mancini, María Paula; Quiroga, Ariel Darío; Ronco, María Teresa; Francés, Daniel Eleazar; Monti, Juan Alberto; Pisani, Gerardo Bruno; Carnovale, Cristina Ester; Carrillo, María Cristina; Alvarez, María de LujánÍtem Acceso Abierto Rol del receptor del Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFR1) en la patogénesis de la enfermedad del hígado graso no alcohólico(2019) Lambertucci, Flavia; Ronco, María Teresa; Francés, Daniel EleazarLa enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) es una patología que abarca desde la mera acumulación de grasa en el hígado o esteatosis simple hasta un cuadro de mayor importancia clínica y pronóstica denominado esteatohepatitis no alcohólica (NASH), caracterizado por la presencia de infiltrado inflamatorio, daño hepático y muerte celular. La NAFLD está estrechamente relacionada con la obesidad, la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico. Estas patologías presentan un estado inflamatorio crónico moderado, caracterizado por un aumento de citoquinas pro-inflamatorias, entre ellas, TNF- e IL-1. El papel del TNF- en el contexto de la obesidad y la resistencia a la insulina ha sido ampliamente estudiado, pero poco se sabe sobre el rol de la señalización dependiente de su receptor (TNFR1) en el hígado. En este trabajo, se evaluó la importancia biológica del TNFR1 en el desarrollo de la resistencia a la insulina y en la progresión de la esteatohepatitis, usando un modelo murino de "pérdida de función" (KO) y mediante la generación de una línea celular hepática deficiente en TNFR1. En esta Tesis, se observó que la alimentación con una dieta rica en grasa (HFD) induce en ratones un modelo de NAFLD, asociado al desarrollo de obesidad y resistencia a la insulina. La deficiencia en TNFR1 promueve la acumulación hepática de grasa e incrementa la infiltración hepática, promoviendo un estado pro-inflamatorio que es acompañado por un aumento en los niveles de IL-1. Estos ratones (HFD-KO) mostraron una menor activación de la vía de señalización de la insulina y un aumento en la apoptosis hepática, efectos que serían dependientes de IL-1; y, además, una alteración en el metabolismo lipídico y en la secreción hepática de VLDL. Por otro lado, se utilizó la línea celular hepática murina NCL-V3 para la generación de una línea KO para TNFR1 por medio de la técnica CRISPR/Cas9. Allí se observó que la deficiencia en TNFR1 altera el metabolismo energético y la respiración celular ante un estímulo lipotóxico con palmitato. El presente trabajo de Tesis revela un papel crítico para TNFR1 en el desarrollo de una enfermedad metabólica hepática. Estos hallazgos muestran por primera vez que la interrupción de la señalización de TNFR1 conduce a resistencia hepática a la insulina debido a una mayor producción de IL-1β, que, a su vez, induce la acumulación de lípidos hepáticos y la activación de la maquinaria apoptótica, lo que lleva a la inflamación y el desarrollo de un estadio más severo de NAFLD, caracterizado por el aumento de marcadores de fibrogénesis. Además, la deficiencia en la vía de señalización de TNFR1, en condiciones de alimentación con una HFD, produce alteraciones en el metabolismo de ácidos grasos, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial, y modificaciones en los procesos de reciclado celular y biogénesis mitocondrial. Estas evidencias señalan un nuevo papel funcional para TNFR1 en la patogénesis de NAFLD y en la progresión de esteatosis simple a una etapa más severa de NAFLD con características de NASH.Ítem Acceso Abierto Tumor Necrosis Factor-α Regulates Glucocorticoid Synthesis in the Adrenal Glands of Trypanosoma cruzi Acutely-Infected Mice. The Role of TNF-R1(PLOS (Public Library of Science), 2013-05-22) Villar, Silvina Raquel; Ronco, María Teresa; Fernández Bussy, Rodrigo; Roggero, Eduardo; Lepletier, Ailin; Manarin, Romina; Savino, Wilson; Pérez, Ana Rosa; Bottasso, OscarAdrenal steroidogenesis is under a complex regulation involving extrinsic and intrinsic adrenal factors. TNF-α is an inflammatory cytokine produced in response to tissue injury and several other stimuli. We have previously demonstrated that TNF-R1 knockout (TNF-R1−/−) mice have a dysregulated synthesis of glucocorticoids (GCs) during Trypanosoma cruzi acute infection. Since TNF-α may influence GCs production, not only through the hypothalamus-pituitary axis, but also at the adrenal level, we now investigated the role of this cytokine on the adrenal GCs production. Wild type (WT) and TNF-R1−/− mice undergoing acute infection (Tc-WT and Tc-TNF-R1−/− groups), displayed adrenal hyperplasia together with increased GCs levels. Notably, systemic ACTH remained unchanged in Tc-WT and Tc-TNF-R1−/− compared with uninfected mice, suggesting some degree of ACTH-independence of GCs synthesis. TNF-α expression was increased within the adrenal gland from both infected mouse groups, with Tc-WT mice showing an augmented TNF-R1 expression. Tc-WT mice showed increased levels of P-p38 and P-ERK compared to uninfected WT animals, whereas Tc-TNF-R1−/− mice had increased p38 and JNK phosphorylation respect to Tc-WT mice. Strikingly, adrenal NF-κB and AP-1 activation during infection was blunted in Tc-TNF-R1−/− mice. The accumulation of mRNAs for steroidogenic acute regulatory protein and cytochrome P450 were significantly increased in both Tc-WT and Tc-TNF-R1−/− mice; being much more augmented in the latter group, which also had remarkably increased GCs levels. TNF-α emerges as a potent modulator of steroidogenesis in adrenocortical cells during T. cruzi infection in which MAPK pathways, NF-κB and AP-1 seem to play a role in the adrenal synthesis of pro-inflammatory cytokines and enzymes regulating GCs synthesis. These results suggest the existence of an intrinsic immune-adrenal interaction involved in the dysregulated synthesis of GCs during murine Chagas disease.