Estudios de los potenciales mecanismos involucrados en la acción inmunomoduladora de los glucocorticoides y sus deficiencias en pacientes con tuberculosis pulmonar

La Tuberculosis (TB), cuyo agente etiológico es el bacilo intracelular M. tuberculosis, afecta esencialmente al pulmón, donde puede producir desde algunas pocas lesiones hísticas hasta un cuadro de intensa inflamación con gran destrucción de parénquima. Dicha variación en el grado de afectación orgánica parece estar relacionado con la respuesta inmune celular hacia la micobacteria, habida cuenta que puede mediar tanto protección como patología. Nuestros estudios previos han indicado que los pacientes con TB se caracterizan por un desbalance inmunoendocrino, con aumento en los niveles plasmáticos de citocinas pro y antiinflamatorias y de cortisol, así como una disminución en los valores de DHEA. El incremento de mediadores inflamatorios conlleva a que la estimulación del sistema endocrino desencadene una serie de condiciones desfavorables en el intento de ejecutar un control de la respuesta inmune en curso. Al activarse el eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal (HPA) se induce la liberación de cortisol, el cual producirá efectos antiinflamatorios a nivel periférico, a la par que también actuará sobre el eje HPA, inhibiendo su propia síntesis. La activación excesiva del HPA podría inducir en los pacientes con TB un cambio en la permeabilidad del tracto intestinal que permite la translocación de endotoxinas al torrente sanguíneo. En esta tesis se demostró que los pacientes preferentemente con enfermedad avanzada, presentaron en circulación niveles elevados del componente principal de la membrana plasmática de bacterias Gram-negativas como lo es el lipopolisacárido). Estos hallazgos indicarían que la presencia de esta endotoxina a nivel sistémico en conjunto con la coexistencia de citoquinas inflamatorias contribuye a la inflamación crónica subyacente en la patogenia de la TB progresiva. Dado este contexto, el cortisol al ejercer su función antiinflamatoria juega un papel crucial en el control de la respuesta inmune. Es así que, una sensibilidad reducida a esta hormona podría afectar la respuesta contra la bacteria desencadenando una respuesta inflamatoria exacerbada, causando daño tisular. En pacientes con TB, además del incremento de cortisol plasmático, al estudiarse la expresión del receptor para Glucocorticoides (RG) se observó que la isoforma que media sus funciones biológicas el RGα, no modificaba sus niveles de expresión en tanto que RGβ, el cual sería un dominante negativo de la actividad del cortisol, estaba aumentada, llevando a una disminución en la relación entre ambas isoformas (RGα/RGβ). Esta disminución sugiere que las células presentan una menor capacidad de respuesta celular a los GCs endógenos. En función de esta hipótesis se llevó adelante un ensayo funcional in vitro en el cual las células de los pacientes con TB mostraron una menor sensibilidad al accionar de los GCs, lo cual se podría traducir en una disminución en la capacidad de suprimir la inflamación. Por otra parte, se estudió la expresión de diferentes genes regulados por el RG, encontrando que los pacientes con formas progresivas de TB, particularmente los casos severos, se caracterizan por una expresión aumentada de genes antiinflamatorios (ANXA1 e inhibidores de NF-κB), así como de IL-1β y de la isoforma RGβ, conjuntamente con la disminución de la capacidad proliferativa específica. Estos hallazgos indican que el cortisol modularía un cierto perfil transcripcional de acuerdo al grado de compromiso pulmonar de la TB, en un intento del todo no eficaz de reducir el proceso inflamatorio desencadenado por la respuesta celular específica ante el patógeno. Finalmente, con el objetivo de comparar la respuesta inmunoendócrina tanto en el sitio de la infección como a nivel sistémico se estudió el mismo perfil transcripcional de genes regulados por el receptor de glucocorticoides que en pacientes con tuberculosis pulmonar. Es así que, en el sitio local de la infección se encontró una disminución en la concentración de cortisol y un aumento de las citocinas inflamatorias. Estos mediadores inmuno-endocrinos podrían influir en el contexto celular al enviar diferentes señales que determinan un dado perfil transcripcional de genes regulados por el receptor de GCs. La regulación génica mediada por el RG es dependiente de su ligando por lo tanto la biodisponibilidad del cortisol en el sitio de la infección podría influir en la regulación transcripcional. Otro de los hallazgos indica que el incremento de la isoforma alfa podría ocurrir para captar las moléculas de cortisol disponibles en este sitio. En su conjunto, estos hallazgos demuestran que el desbalance inmunoendocrino, característico de los pacientes con TB severa, entraría en un círculo vicioso que retroalimentan la cronicidad de la patología. La resistencia a los GCs endógenos favorecería una regulación ineficiente de la respuesta inmune en curso, quizás necesaria en la relación a la eliminación del bacilo/daño tisular.

Tesis Doctoral Ciencias Biomédicas - Estudio Casos-Controles