Estudio de la capacidad antitumoral de triazolilpeptidil penicilinas y estructuras relacionadas

Las triazolilpeptidil penicilinas son una serie de híbridos moleculares sintetizados en fase sólida a partir de la unión de un derivado de penicilina con diferentes péptidos, que mostraron tener una destacada actividad antitumoral y una marcada selectividad. Inspirados en estas estructuras privilegiadas, diseñamos una serie de estrategias con el fin de obtener análogos que nos brinden información acerca de los requerimientos estructurales necesarios para la actividad biológica. El primer enfoque general fue evaluar el impacto en la actividad biológica al sustituir los péptidos por los bioisósteros α-peptoides. Otro planteamiento fue la sustitución del resto triazol con un monómero de glicina, para evaluar el efecto de este heterociclo sobre la actividad biológica. Además, buscamos generar una nueva estrategia para obtener el grupo triazol, con el fin de simplificar la ruta de síntesis. Para lograr esto, sintetizamos una serie de análogos con triazoles “inversos”, donde se cambió la disposición de los sustituyentes del triazol. Por último, se ideó una metodología, denominada “mixta”, donde se unió un monómero de peptoide con un aminoácido, con el fin de evaluar la importancia de contar con dadores de puente de hidrógeno para mejorar la actividad biológica. Los compuestos deseados se prepararon empleando principalmente un enfoque de síntesis en fase sólida, obteniéndose muy bueno resultados. Los análogos fueron evaluados para determinar el efecto citotóxico frente a la línea celular B16-F0 y se comparó con los efectos sobre células de glándula mamaria murina normales (NMuMG). Al comprarar los resultados de los análogos sintetizados, pudimos determinar una serie de criterios sobre las estructuras más activas: determinamos que los ésteres metílicos son más activos que sus contrapartes con amidas primarias; el cambio en la distribución de los sustituyentes del triazol no afecta la actividad, al comparar triazoles con sus análogos “inversos”; la presencia de dadores de puentes de hidrógeno mejoró la actividad, al comparar con los triazoles “mixtos”; interesantemente, los derivados unidos con glicina son los que mejores resultados brindaron. Por otro lado, en la búsqueda de nuevas estrategias de unión para la posible generación de híbridos moleculares, nos interesó aplicar una perspectiva medioambiental y nos propusimos explorar la implementación de solventes eco-amigables en reacciones en fase sólida, tomando como objetivo primario los acoplamientos cruzados catalizados por metales de transición. Este tipo de reacciones son ampliamente empleadas para la generación de enlaces C-C y, en particular, en la formación de estructuras de interés, como los biarilos. Para llevar a cabo esta investigación se tuvieron en cuenta resultados anteriores sobre la síntesis de biarilos en fase sólida bajo las condiciones de Hiyama, donde los solventes usualmente empleados son el tetrahidrofurano y el dimetilformamida. Se seleccionaron los solventes γ-valerolactona y dimetilcarbonato y se emplearon tanto en el paso de acoplamiento cruzado como en el de unión de los ácidos carboxílicos a la resina, obteniéndose resultados comparables a los publicados. De esta manera estamos postulando una alternativa medioambientalmente más amigable para la generación de enlaces C-C que abre un nuevo abanico de posibilidades dentro de las metodologías de síntesis en fase sólida.