Identificación de posibles biomarcadores predictivos o de pronóstico de respuesta a la quimioterapia metronómica, en pacientes pediátricos con tumores recaídos o refractarios

El cáncer es una enfermedad caracterizada por el crecimiento descontrolado de células anómalas, capaces de invadir y diseminarse. En pediatría, los tumores sólidos recaídos o refractarios representan un desafío terapéutico significativo, dado que los pacientes suelen agotar esquemas convencionales sin remisión completa. En este contexto, la quimioterapia metronómica (QTM), que emplea fármacos en dosis bajas y de forma continua, busca controlar el crecimiento tumoral modulando la angiogénesis y el microambiente inmunológico, con mínima toxicidad. Este estudio observacional, longitudinal y prospectivo incluyó 45 pacientes pediátricos de entre 2 y 18 años, agrupados en dos cohortes: Alto Riesgo (n=26) y Recaídos/Refractarios (n=19). Se evaluaron biomarcadores angiogénicos e inmunológicos —células endoteliales circulantes (CEC), células progenitoras endoteliales (CEP), factor de crecimiento vascular endotelial -2 (VEGF-2), receptor del factor de crecimiento vascular endotelial-2 soluble (sVEGFR-2), trombospondina -1 (TSP-1), factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), Receptor de Muerte Programada 1 soluble (sPD-1), Ligando del Receptor de Muerte Programada 1 soluble (sPD-L1) y linfocitos T reguladores (Tregs)— mediante técnicas estandarizadas (ELISA y citometría de flujo), con determinaciones seriadas durante la QTM. Además, se registraron eventos de toxicidad hematológica, renal y hepática, según criterios CTCAE v4.0. En el grupo Recaídos/Refractarios, los biomarcadores mostraron variaciones heterogéneas sin alcanzar significancia estadística. La interpretación estuvo limitada por el estado clínico avanzado y la dificultad para completar la recolección sistemática de muestras. Estos factores impidieron confirmar asociaciones sólidas entre los cambios en los biomarcadores durante el tratamiento y la evolución clínica. En el grupo Alto Riesgo, se observaron diferencias en los biomarcadores inmunológicos según la evolución clínica. El eje inmunológico evaluado mediante Tregs, sPD-1 y sPD-L1 permitió caracterizar perfiles funcionales contrastantes entre los grupos de buena evolución (BE), recaída alejada (RA) y mala evolución (ME), revelando que la estabilidad clínica al final de la QTM puede enmascarar dinámicas inmunitarias divergentes. Al concluir el tratamiento, se identificaron tres perfiles inmunológicos:  BE: Tregs↑ / sPD-L1↓ / sPD-1↔ → restauración inmunológica regulada.  RA: Tregs↔ / sPD-L1↓ / sPD-1↑ → activación persistente no regulada.  ME: Tregs↔ / sPD-L1↔ / sPD-1↔ → perfil inmunológico inefectivo. Aunque la interpretación requiere cautela, estos marcadores podrían reflejar ajustes en los mecanismos de evasión tumoral o en la vigilancia inmunológica. En cuanto a los biomarcadores de angiogénesis, el análisis conjunto de CEC, VEGF-2 y sVEGFR-2 mostró que CEC es un marcador dinámico de respuesta, mientras que VEGF-2 podría actuar como predictor de mal pronóstico cuando se mantiene elevado. Su análisis conjunto refuerza el valor de evaluar perfiles angiogénicos integrados y no indicadores aislados. En paralelo, el perfil de toxicidad de la QTM fue globalmente favorable y permitió mantener la continuidad del tratamiento sin mayores complicaciones en la mayoría de los pacientes, lo que subraya su factibilidad clínica en oncología pediátrica. En conjunto, este trabajo refuerza la necesidad de integrar parámetros inmunológicos y angiogénicos para construir firmas biológicas más robustas en oncología pediátrica. Pese a las limitaciones del tamaño muestral y la heterogeneidad diagnóstica, los resultados aportan evidencia preliminar sobre el valor pronóstico y de monitoreo de estos biomarcadores. El modelo de seguimiento biomarcador-dirigido es un aporte metodológico concreto y factible, con potencial para guiar estudios multicéntricos y abrir camino hacia una medicina pediátrica más personalizada.

Tesis Doctorado Ciencias Biomédicas - Estudio Observacional Longitudinal Prospectivo