Modulación por luz en Acinetobacter baumannii y en otros patógenos bacterianos causantes de infecciones hospitalarias

La luz solar es un estímulo ambiental ubicuo para la gran mayoría de los organismos vivos en la Tierra; por lo tanto, es lógico esperar el desarrollo de "mecanismos de sensado de luz" que los lleven a adaptarse con éxito a nichos ecológicos particulares. Aunque estos mecanismos fueron inicialmente reconocidos en los organismos fotosintéticos, en la actualidad sabemos que la percepción de la luz en los organismos quimiotróficos también ocurre. En esta tesis se estudiaron los mecanismos de detección de luz azul en diferentes patógenos bacterianos relevantes para la clínica. Hemos caracterizado extensivamente la regulación por luz a temperaturas moderadas (23/24ºC) en Acinetobacter baumannii, mostrando que la luz ejerce un efecto global en su fisiología. Específicamente demostramos que la luz modula la captación de hierro, los niveles de catalasa, la formación de biofilms, el catabolismo del ácido fenilacético y acetoína, el quórum sensing, la expresión del sistema de secreción tipo VI, entre otros importantes procesos fisiológicos, muchos de los cuales están relacionados con la capacidad de este patógeno oportunista de persistir en entornos intrahospitalarios adversos. Pudimos dilucidar el mecanismo de transducción de la señal mostrando que muchos de estos procesos dependen del fotorreceptor de tipo BLUF, BlsA, el cual es un regulador global capaz de unirse y antagonizar el funcionamiento de diversos reguladores transcripcionales como Fur, el regulador global del metabolismo del hierro, y de AcoN, el represor del catabolismo de acetoína, de manera luz-dependiente. Así, por ejemplo, BlsA se une al represor Fur únicamente en oscuridad a temperaturas moderadas, posiblemente secuentrándolo e impidiendo así su unión al sitio blanco en el operador. De esta manera, se induce la expresión de los genes que codifican para el sideróforo acinetobactina y se ve estimulado el crecimiento sólo en esta condición de oscuridad, en ambos procesos de manera dependiente de BlsA. Por su parte, BlsA interacciona con AcoN sólo en presencia de luz, impidiendo posiblemente de esta manera su unión al operador del cluster de genes que codifican para enzimas del catabolismo de acetoína . Esto es consistente con la inducción de la expresión génica y el crecimiento en acetoína como única fuente de carbono solamente en esta condición de iluminación. En oscuridad, BlsA no interacciona con AcoN y la expresión génica se mantiene en estado basal. La regulación por luz ocurre así a nivel transcripcional, modulando numerosas vías y clusters génicos. De esta forma, se observa un comportamiento dual de BlsA pudiendo interaccionar en ambas condiciones, además de tratarse de un regulador global. Asimismo, mostramos que en otros patógenos como Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa, que han sido reconocidos por la Organización Mundial de la Salud (OMS) y el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC), junto a A. baumannii, como críticos, detectan y responden a la luz a temperaturas compatibles con los hosedadores de sangre caliente. Encontramos que en estos patógenos la luz modula importantes determinantes de patogenicidad, así como la virulencia frente a un modelo de infección epitelial, lo que podría tener implicaciones en las infecciones humanas. Tambien encontramos que la hemólisis dependiente de α toxina es modulada por la luz en S. aureus. A su vez, la luz modula el crecimiento en condiciones limitantes de hierro y el metabolismo en estos patógenos ESKAPE. La motilidad y la competición frente a C. albicans, son otras de las características que encontramos moduladas por luz a 37°C. Además de los avances en el conocimiento fundamental que plantean estos nuevos hallazgos, destacan el uso potencial de la luz para controlar la virulencia de estos patógenos, ya sea directamente o manipulando los reguladores del sensado de luz hacia el estado de menor virulencia / persistencia posible.