Excreción urinaria del transportador de aniones orgánicos 5 (Oat5) en nefrotoxicidad inducida por cisplatino : potencial biomarcador temprano de esta patología

La insuficiencia renal aguda (IRA) es un síndrome clínico complejo que se caracteriza por una rápida e importante disminución de la función excretora del riñón. A pesar de los avances en el campo de la nefrología en los últimos años, su incidencia sigue siendo preocupantemente alta. Los marcadores que tradicionalmente se emplean para diagnosticar a la IRA, tales como los niveles plasmáticos de urea y creatinina, resultan poco sensibles y específicos, y sus valores se encuentran alterados recién cuando ya existe un significativo daño renal. A consecuencia de esto surge la necesidad de hallar nuevos biomarcadores de daño que permitan realizar un diagnóstico más temprano de la IRA, para mejorar así el pronóstico del paciente. El transportador de aniones orgánicos 5, Oat5 (Slc22a19), se expresa exclusivamente en riñón en la membrana apical de las células de los túbulos proximales, principalmente en la región S3. Nuestro grupo ha sido pionero en la detección de Oat5 en orina. A raíz de ello, posteriores estudios demostraron que la excreción urinaria de Oat5 podría ser considerado como un novedoso biomarcador temprano de daño renal en modelos de IRA isquémica e inducida por cloruro mercúrico. El cisplatino (cis-diaminodicloroplatino II) es un fármaco antineoplásico ampliamente utilizado en la actualidad para el tratamiento de una gran variedad de tumores sólidos. A pesar de su gran efectividad, su uso muchas veces se ve limitado por la nefrotoxicidad que este fármaco produce, principalmente en forma de IRA. En base a todo lo expuesto entonces, el objetivo de este trabajo de Tesis consistió en evaluar si los niveles urinarios de Oat5 también podrían ser utilizados como un biomarcador temprano de daño renal de IRA inducida por cisplatino. En una primera instancia, se analizó el comportamiento de la excreción urinaria de Oat5 en ratas Wistar macho adultas tratadas con una dosis nefrotóxica de cisplatino de 10 mg/kg p.c., i.p., con dos días de tratamiento. Con ello, se pudo corroborar el desarrollo de un cuadro de IRA, ya que parámetros tradicionales utilizados para analizar la función renal se hallaron significativamente modificados en los animales tratados. Por otra parte, los niveles de Oat5 en orina se encontraron notablemente aumentados en el grupo tratado con respecto a los animales controles. En base a estos últimos resultados, la excreción urinaria de Oat5 podría ser propuesta como un marcador de daño renal en IRA inducida por cisplatino. En estudios dosis-respuesta, se pudo observar que la excreción urinaria de Oat5 aumentó de manera dosis-dependiente de cisplatino, y que además se halló incrementada a una dosis tan baja como ser de 1 mg/kg p.c., i.p. del antineoplásico, dos días luego de su administración, cuando aún no se evidenciaban otro tipo de alteraciones renales que se verían manifestadas a mayores tiempos de tratamiento. El comportamiento de la excreción urinaria de Oat5 también fue analizada en el tiempo luego de la administración del cisplatino, para intentar establecer una relación con la progresión del daño renal en un modelo de IRA inducida por dicho antineoplásico. Al respecto, pudo evidenciarse que los niveles de Oat5 en orina aumentaron a los dos días de tratamiento, antes de que se observaran alteraciones en parámetros tradicionales indicadores de daño renal. Sin embargo, los niveles urinarios de dicho transportador no acompañaron a los cambios observados en el tiempo en la función renal. Estos resultados entonces estarían indicando que la excreción urinaria de Oat5 resultaría un biomarcador altamente sensible y temprano de disfunción renal ocasionado por la administración de cisplatino, pero no resultaría útil para realizar un seguimiento de las modificaciones de la función renal en el tiempo en la IRA inducida por cisplatino. Luego, se evaluó si los niveles de Oat5 en orina son sensibles a las modificaciones del estrés oxidativo y/o restauración de la función renal en animales con nefrotoxicidad inducida por cisplatino. Para ello, se analizó el efecto de la N-acetilcisteína (NAC), un compuesto con propiedades antioxidantes, sobre la excreción urinaria de Oat5 en ratas tratadas con cisplatino. En dichos experimentos, pudo observarse que en los animales cotratados con el antineoplásico y la NAC no se evidenció el importante incremento en la excreción urinaria de Oat5 hallado en los animales tratados sólo con cisplatino. Por otra parte, en posteriores experimentos se detectó por primera vez a Oat5 en exosomas urinarios, lo que postula a la vía de excreción exosomal como una de las principales vía involucradas en la eliminación de Oat5 por orina. Con los resultados obtenidos en el presente trabajo de Tesis entonces, se logró caracterizar y aportar mayores conocimientos al comportamiento de la excreción urinaria de Oat5 ante el desarrollo de daño renal causado por un agente nefrotóxico, y permitiría así postular a los niveles urinarios de Oat5 como un novedoso biomarcador temprano y no invasivo de IRA inducida por cisplatino.