Estudio de los efectos de la combinación de interferón-α-2b y vitamina D sobre la supervivencia y capacidad metastásica de células derivadas de hepatocarcinoma

Abstract

El carcinoma hepatocelular (HCC) es uno de los tipos de cáncer más mortales, altamente resistente a las terapias y con una alta probabilidad de producir metástasis. Las quimioterapias convencionales para el tratamiento del HCC no resultan eficaces debido a múltiples factores incluidos la corta propagación de la vida, la baja tolerancia y la toxicidad de las mismas. Por ello, surge la necesidad de encontrar nuevos agentes terapéuticos para el tratamiento del HCC. Al respecto, nuestro grupo ha estudiado ampliamente al IFN-α-2b demostrando efectos antitumorales tanto en modelos in vivo como in vitro. Por otra parte, los suplementos vitamínicos son comúnmente utilizados en la población y se administran frecuentemente como complemento en las quimioterapias. Sin embargo, no existe evidencia que afirme que su utilización mejore la eficacia de las terapias. Con respecto a esto, nuestro grupo ha demostrado que tanto la vitamina K2 como la vitamina E no poseen efectos beneficiosos contra el cáncer de hígado y, además, suprimen algunos de los efectos antitumorales del IFN-α-2b tanto en modelos in vivo como in vitro. Por el contrario, también demostramos que el isómero de la vitamina E, δ tocotrienol, potencia los efectos anticancerígenos del IFN-α-2b en líneas celulares de cáncer hepático. En relación a la vitamina D, se ha descripto que disminuye el crecimiento tumoral in vivo y la supervivencia y migración de células de HCC. Por esto, nos propusimos estudiar si dicha vitamina podría favorecer el efecto antitumoral del IFN-α-2b en células de HCC. Evaluamos el efecto del IFN-α-2b, la vitamina D y la combinación de ambos compuestos en la supervivencia, migración e invasión de células de HCC. Ambos compuestos administrados individualmente disminuyeron la viabilidad celular en una forma dependiente de la concentración y al combinarlos dicha disminución fue significativamente mayor. Demostramos que la disminución de la viabilidad celular, se debió, en parte, a inducción de muerte por apoptosis con activación de la vía mitocondrial. En segundo lugar, analizamos el efecto de los compuestos en estudio sobre la capacidad metastásica de las células de HCC. Observamos que tanto el IFN-α-2b como la vitamina D disminuyeron significativamente la migración y la invasión celular y que al combinar ambos compuestos la inhibición de estos procesos fue significativamente mayor. Por último, analizamos las posibles vías de señalización involucradas. Observamos que tanto la vitamina D como el IFN-α-2b produjeron una disminución en los niveles activos de la quinasa de adhesión focal (FAK) y un aumento en los niveles proteicos de p53, y que en ambos casos la administración conjunta de estos compuestos produjo efectos más marcados en la modulación de dichas proteínas. En conclusión, demostramos que la vitamina D favorece los efectos pro apoptóticos, anti migratorios y anti invasivos del IFN-α-2b en células de HCC. Estos estudios sugieren que la combinación de IFN-α-2b con vitamina D podría ser una prometedora estrategia farmacológica contra el HCC. Sin embargo, nuestros estudios destacan que los suplementos nutricionales no siempre producen resultados beneficiosos cuando se utilizan como terapias complementarias para el tratamiento del cáncer.