Biosíntesis y transporte de metabolitos nitrogenados como blanco de nuevos agentes antiparasitarios
Fecha
2014-11-21
Autores
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Editor
Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas.
Resumen
CONCLUSIONES:
Las enfermedades desatendidas comprenden un conjunto de patologías que son pobremente
atendidas desde los sistemas de salud y las empresas farmacéuticas. Recientemente mediante
la colaboración de organismos no gubernamentales, entes de los estados y emprendimientos
privados, esa desatención ha pasado a producir modelos sinérgicos de colaboración que han
producido avances llevando a tener nuevos candidatos en fases clínicas después de mucho
tiempo. El objetivo principal de este trabajo de tesis fue generar una estrategia tendiente a realizar
aportes en estos esfuerzos desde la órbita del sector científico nacional. A continuación se
detallan las principales conclusiones alcanzadas fruto de este trabajo.
Se planteó un esquema de trabajo general que pudo ser llevado adelante y sienta las
bases para llevar adelante las etapas iniciales de desarrollo de drogas en el ámbito
académico.
Se postularon las diaminas alifáticas como una posible estructura privilegiada y se
prepararon 97 derivados, 63 de los cuales fueron nuevos. El curso de las reacciones
fue dependiente de la naturaleza de los aldehídos usados, obteniéndose los productos
con rendimientos que en general fueron buenos.
Se ensayó la actividad antiproliferativa sobre los agentes etiológicos de la
leishmaniasis visceral, la tripanosomiasis africana, la enfermedad de Chagas, la
toxoplasmosis y la malaria, en estadíos intra y extracelulares. Además se han
explorado diferentes espacios químicos que han permitido abrir nuevas expectativas
respecto de nuevos líderes, apoyados éstos en estudios cercanos de inhibición de los
diferentes parásitos contra los cuales resultaron activos.
La mayoría de los compuestos estudiados resultaron activos contra todos los parásitos
ensayados y presentan una baja citotoxicidad. De este modo, se encontraron miembros
de la colección con promisorios perfiles de actividad que los posiciona como
candidatos para las ulteriores etapas de desarrollo.
Se realizaron simulaciones in silico de las propiedades estructurales y fisicoquímicas
para lo cual se compararon distintos software y plataformas disponibles en la web.
Los estudios de las densidades electrónicas, de propiedades fisicoquímicas y los
descriptores topológicos resultaron útiles para racionalizar los resultados obtenidos y
fueron usados para seleccionar los mejores candidatos a líderes.
Dadas las características de los compuestos preparados, el metabolismo de poliaminas
aparecía como el posible blanco de acción por lo que se abordaron estudios para
validarlo como posible blanco de acción.
Los estudios de inhibición enzimáticos y en cultivos de Ld suplementados mostraron
que algunos análogos poseen capacidad de inhibir marginalmente enzimas de la
biosíntesis de poliaminas, mostrando una participación menor en el mecanismo de
acción.
Se desarrolló un análogo fluorescente (100) y se estudió en amastigotes de Tc. Los
resultados nos permiten concluir que el compuesto atraviesa tanto la membrana de la
célula hospedera, como la del parásito, lo que lo posicionaría como una posible
herramienta para estudiar el transporte de estructuras similares.
Los resultados de microscopía mostraron que el derivado fluorescente no se encuentra
anidado en una estructura celular determinada de la célula hospedadora. No se observó
acumulación del análogo en el núcleo, lo que supone que no existe interacción con el
ADN.
En función de los resultados obtenidos, se propuso el siguiente modelo que describe
los elementos principales que modulan la actividad de la colección. Se realizaron simulaciones in silico de las propiedades estructurales y fisicoquímicas
para lo cual se compararon distintos software y plataformas disponibles en la web.
Los estudios de las densidades electrónicas, de propiedades fisicoquímicas y los
descriptores topológicos resultaron útiles para racionalizar los resultados obtenidos y
fueron usados para seleccionar los mejores candidatos a líderes.
Dadas las características de los compuestos preparados, el metabolismo de poliaminas
aparecía como el posible blanco de acción por lo que se abordaron estudios para
validarlo como posible blanco de acción.
Los estudios de inhibición enzimáticos y en cultivos de Ld suplementados mostraron
que algunos análogos poseen capacidad de inhibir marginalmente enzimas de la
biosíntesis de poliaminas, mostrando una participación menor en el mecanismo de
acción.
Se desarrolló un análogo fluorescente (100) y se estudió en amastigotes de Tc. Los
resultados nos permiten concluir que el compuesto atraviesa tanto la membrana de la
célula hospedera, como la del parásito, lo que lo posicionaría como una posible
herramienta para estudiar el transporte de estructuras similares.
Los resultados de microscopía mostraron que el derivado fluorescente no se encuentra
anidado en una estructura celular determinada de la célula hospedadora. No se observó
acumulación del análogo en el núcleo, lo que supone que no existe interacción con el
ADN.
En función de los resultados obtenidos, se propuso el siguiente modelo que describe
los elementos principales que modulan la actividad de la colección.
La estrategia desarrollada resultó novedosa y conveniente, siendo altamente
productiva si ponderamos el tiempo invertido y la cantidad de compuestos activos
encontrados, permitiendo generar buenos candidatos a drogas para las cinco
parasitosis en estudio.
Palabras clave
Poliaminas, Tripanosomatidos, Apicomplexa, Diaminas N, N’di sustituidas