Estudio del papel de las proteínas Vav en procesos celulares asociados al desarrollo de melanoma

Las proteínas de la familia Vav (Vav1, Vav2 y Vav3) son factores de intercambio de nucleótidos de guanosina (GEFs) que regulan la actividad de GTPasa Rho, desempeñando funciones clave en procesos celulares fundamentales como la reorganización del citoesqueleto, la migración celular y la supervivencia celular. Alteraciones en la regulación de estos procesos pueden contribuir a la transformación maligna de las células. Aunque se ha demostrado la implicación de las proteínas Vav en diversos tipos de cáncer, su papel específico en el melanoma sigue siendo poco conocido. A pesar de representar solo el 4-5% de los cánceres cutáneos, el melanoma es la principal causa de muertes asociadas al cáncer de piel. Esta tesis tiene como objetivo investigar el rol de Vav2 en el desarrollo y la progresión del melanoma, con el fin de arrojar nuevas perspectivas sobre su potencial como diana terapéutica en este tipo de cáncer. Mediante un enfoque integral que abarca estudios in silico, in vitro e in vivo, se evaluaron los efectos de la modulación de los niveles de expresión de Vav2 en células de melanoma. Los resultados obtenidos muestran que Vav2 regula procesos fundamentales como la proliferación, remodelación del citoesqueleto, migración, invasión y adhesión celular, todos ellos cruciales en la progresión tumoral. A nivel molecular, se demostró que la modulación de Vav2 impacta significativamente en la vía PI3K/AKT, esencial para la supervivencia y proliferación celular en el contexto del melanoma. Estos hallazgos fueron corroborados en un modelo in vivo, donde la disminución de los niveles de Vav2 redujo significativamente el crecimiento tumoral, mientras que la expresión de una forma activa de Vav2 promovió un mayor crecimiento tumoral y la aparición de metástasis pulmonares. Además, los resultados sugieren un rol de este GEF en el microambiente tumoral. El análisis in silico mostró que los cambios en la expresión de Vav2 inducen una regulación diferencial de genes clave en procesos celulares esenciales, como el control del ciclo celular, el metabolismo, la remodelación de la matriz extracelular y vías asociadas a MITF, un factor de transcripción fundamental en la progresión del melanoma. Aunque se requieren estudios adicionales para comprender completamente los mecanismos moleculares mediante los cuales Vav2 contribuye a la malignidad del melanoma, los hallazgos de esta tesis sugieren que Vav2 juega un papel central en la progresión tumoral y la formación de metástasis, estableciendo un punto de partida para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a esta proteína.