Respuesta diferencial al S-equol en células HepG2/C3A y Huh7: impacto sobre transportadores ABC asociados a quimiorresistencia

Abstract

Las proteínas ABC son transportadores integrales de membrana dependientes de ATP que, cuando se sobreexpresan en células tumorales, contribuyen al fenómeno de resistencia a múltiples fármacos (MDR). El presente trabajo se centra en 2 de ellas, MDR1 (glicoproteína P o Pgp) y MRP2 (proteína asociada a resistencia de múltiples fármacos 2), involucradas principalmente en la resistencia a quimioterápicos en el hepatocarcinoma celular (HCC). El objetivo de esta tesina fue estudiar el efecto de Daidzeína (DZN), un fitoestrógeno isoflavónico presente en gran proporción en la soja y S-Equol (SEQ), su derivado, sobre la expresión y actividad de estos transportadores en dos modelos celulares de tumores hepáticos: HepG2/C3A y Huh7. Como resultados, observamos que DZN no modificó significativamente la expresión de los transportadores en ninguna línea celular mientras que, SEQ, provocó una respuesta diferencial marcada entre ambas líneas. En las células HepG2/C3A el SEQ aumentó la expresión proteica y la actividad de MRP2, lo que asociamos con una menor sensibilidad a citotoxicidad por Cisplatino (CISP). En contraste, en células Huh7, el SEQ disminuyó la expresión proteica y actividad de P-gp y MRP2. La reducción de P-gp, se acompañó de un aumento de la sensibilidad a Doxorrubicina (DOX) en ensayos de citotoxicidad 2D y 3D, y la de MRP2 de mayor sensibilidad a CISP. Ambos efectos fueron revertidos por ICI 182,780 (inhibidor de receptores de estrógenos, ER), lo que sugiere que la señalización estrogénica podría estar involucrada en la modulación de los transportadores inducida por SEQ. Los efectos diferenciales observados entre las líneas celulares sugieren que la respuesta al SEQ depende del contexto celular y del transportador analizado. Por ello resulta relevante considerar las interacciones entre compuestos dietarios bioactivos, transportadores de eflujo y fármacos antitumorales en la quimiorresistencia de tumores hepáticos.