Roles biológicos de proteínas asociadas a neurodegeneración en células tumorales

El cáncer y las enfermedades neurodegenerativas representan una grave problemática sanitaria a nivel mundial ya que afectan a un gran número de personas en todo el planeta. Ambos grupos de enfermedades son el resultado de la interacción entre genes y factores ambientales. Sin embargo, la diferencia clave entre ambas radica en que los procesos biológicos característicos que conducen a estas patologías ocurren en sentido opuesto: en el cáncer se produce una división celular descontrolada mientras que, en las enfermedades neurodegenerativas, la principal manifestación es la muerte celular. Numerosos estudios han demostrado una relación directa entre la Enfermedad de Parkinson (EP), el segundo trastorno neurodegenerativo más frecuente a nivel mundial, y el desarrollo de melanoma; en particular, estudios epidemiológicos han evidenciado un mayor riesgo de desarrollar melanoma en personas con EP, y sorprendentemente, esta relación también se da en sentido inverso. Una posible conexión entre estas patologías radica en la alteración de las funciones de las sinucleínas, un grupo de proteínas neuronales que incluye alfa-, beta- y gamma-sinucleína (αS, βS y ɣS, respectivamente), implicadas tanto en cáncer como en neurodegeneración. En particular, ɣS ha mostrado estar asociada con el desarrollo de varios tipos de tumores, como el de mama, pulmón y próstata promoviendo la proliferación y la resistencia a la apoptosis, además de influir en la capacidad de las células tumorales para migrar e invadir otros tejidos. Esto sugiere que ɣS podría ser relevante en la progresión del cáncer por lo que está siendo investigada como un posible biomarcador para la detección temprana de la enfermedad. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha investigado su papel en melanoma. Por ello, la presente tesis tiene como objetivo estudiar la función de ɣS en el desarrollo del melanoma, el cáncer de piel más mortal. A través de un enfoque integral que incluye estudios in silico, in vitro e in vivo, observamos que ɣS participa en procesos de proliferación, migración y adhesión celular, fundamentales en la progresión del melanoma. Modulando sus niveles endógenos en células de melanoma observamos que las vías de MAPK y PI3K/AKT se veían afectadas al cambiar su expresión. A su vez, demostramos que ɣS es capaz de formar fibrillas in vitro y que las células son capaces de incorporar la proteína cuando se le adiciona a su medio de cultivo. Estos resultados fueron corroborados en un modelo in vivo donde vimos que la disminución de los niveles de ɣS conducen a un menor crecimiento tumoral y a un menor número de metástasis mientras que, el pretratamiento con ɣS, aumentó el tamaño tumoral sin afectar el desarrollo de metástasis. Por último, mediante un abordaje in silico confirmamos que vías de señalización y procesos relacionados con la matriz extracelular, adhesión y migración celular están sobrerrepresentadas cuando cambian los niveles de ɣS en tumores de pacientes. Aunque estudios adicionales son necesarios para entender el mecanismo de acción de ɣS en melanoma, esta tesis sugiere su implicación activa en la progresión y malignidad del melanoma, estableciendo un fundamento para futuras investigaciones.