Reposicionamiento de drogas para el tratamiento del cáncer. Nuevos usos para drogas conocidas

Según estimaciones realizadas por la IARC (International Association of Cancer Registries), Argentina se encuentra dentro del rango de países con una incidencia de cáncer media-alta, siendo el cáncer de mama el de mayor incidencia en mujeres. Se considera al cáncer de mama como una enfermedad heterogénea ya que no todos los tumores de mama tienen un comportamiento biológico similar y no todas las pacientes responden de la misma forma a las terapias. El cáncer de mama triple negativo (TNBC) representa del 12-17% de los tumores de mama, pero es responsable de un alto porcentaje de muertes debido a su agresividad. Afecta principalmente a mujeres jóvenes y es difícil de tratar ya que existen pocas opciones de tratamiento eficaces dadas sus características moleculares. Dentro de las opciones de tratamiento que se utilizan actualmente para TNBC se encuentran la cirugía combinada con quimioterapia adyuvante y/o neoadyuvante y radioterapia. En general, el tratamiento del cáncer se basa en estrategias de control local y sistémico, pero los pacientes oncológicos se encuentran expuestos a los severos efectos tóxicos que generan. A su vez, el desarrollo de nuevos fármacos oncológicos es uno de los grandes desafíos de la medicina moderna, ya que la mayoría de los potenciales fármacos antitumorales suele fracasar en los ensayos clínicos y no logran llegar al mercado; además, los tratamientos más efectivos y novedosos poseen un alto precio que los hace inaccesibles para los pacientes oncológicos de países de medianos y bajos recursos. Todo esto ha despertado un interés en la búsqueda de alternativas más costeables y menos tóxicas. La estrategia conocida como “reposicionamiento de fármacos” consiste en estudiar medicamentos existentes en el mercado e indicados para enfermedades distintas al cáncer, que podrían tener un efecto antitumoral. Una vez descubierto el efecto potencial contra el cáncer, se pueden iniciar los ensayos clínicos en pacientes, acortándose el tiempo y el costo final al público ya que estos medicamentos se encuentran disponibles como genéricos. Actualmente existe un proyecto llamado reposicionamiento de drogas en oncología (ReDO, del inglés Repurposing Drugs in Oncology) donde se han descripto más de 200 medicamentos que podrían reposicionarse en distintos tipos de cáncer ya que han mostrado efecto antitumoral en estudios in vitro, in vivo o en humanos, donde se ha visto que algunos de ellos administrados en combinación con quimioterapéuticos convencionales, han logrado mejorar la eficacia del tratamiento. En este trabajo se evaluó in vitro el efecto antitumoral de los fármacos en reposicionamiento metformina, propranolol, cloroquina, DHEA, orlistat, doxiciclina y albendazol. En primer lugar, sobre diferentes líneas celulares de TNBC, se realizó un screening del efecto de estos fármacos sobre la proliferación celular para seleccionar el/los fármacos más efectivos. Luego se evaluó el efecto de los fármacos elegidos, sobre diferentes procesos implicados en el desarrollo de TNBC y metástasis pulmonares (clonogenicidad, apoptosis, migración, invasión). A partir de los resultados obtenidos in vitro, con las combinaciones de fármacos más efectivas se evaluó, en modelos inmunocompetentes de TNBC, el efecto de los tratamientos sobre la velocidad de crecimiento tumoral, la supervivencia de los animales y el desarrollo de metástasis pulmonares, analizando el efecto de los tratamientos sobre la respuesta inmune y el contenido de células madre tumorales, terminando por caracterizar el efecto del tratamiento sobre los diferentes pasos que conducen a las metástasis pulmonares y evaluando su efecto como terapia adyuvante. Los resultados obtenidos constituyen el fundamento experimental que sostiene una propuesta terapéutica novedosa consistente en una combinación de fármacos reposicionados para el tratamiento adyuvante de TNBC, evitando la toxicidad asociada a las quimioterapias convencionales y, a la vez, brindando un tratamiento de bajo costo que resultaría especialmente beneficioso para los sistemas de salud de países de bajos y medianos ingresos.

Investigación Básica