Evaluación sexo-específica de estrategias diagnósticas y terapéuticas en un modelo experimental de lesión renal aguda isquémica

Abstract

La lesión renal aguda por isquemia-reperfusión (LRA-IR) constituye una causa frecuente de morbimortalidad y carece, en la actualidad, de tratamientos farmacológicos específicos. En paralelo, existe un creciente consenso en la investigación biomédica acerca de la necesidad de incorporar al sexo como variable biológica en todas las etapas del diseño y análisis experimental. Asimismo, se ha acumulado evidencia que indica que la LRA presenta diferencias ligadas al sexo, tanto en su susceptibilidad como en su evolución y mecanismos fisiopatológicos. En este marco, la investigación se articuló a partir de tres interrogantes centrales que orientaron el diseño experimental y el análisis de los resultados: i) caracterizar la respuesta diferencial a la LRA-IR en ratas Wistar machos y hembras; ii) comparar en ambos sexos la respuesta ante la LRA-IR de biomarcadores de daño renal (NGAL y Kim-1); y iii) evaluar en ambos sexos la eficacia del agonista del receptor de angiotensina II tipo 2 (AT2R), Compuesto 21 (C21), para mitigar el daño por LRA-IR e indagar en posibles mecanismos involucrados. En respuesta a estos interrogantes, los principales hallazgos obtenidos fueron los siguientes: La LRA-IR indujo un deterioro funcional y daño histológico severo en los machos, mientras que las hembras presentaron una mejor preservación de la arquitectura renal sin cambios en los marcadores de función renal. Sin embargo, pese al menor daño estructural, las hembras exhibieron aumentos de la excreción urinaria de NGAL y Kim-1 superiores a los observados en los machos, evidenciando diferencias sexo-específicas en la dinámica de estos biomarcadores. El análisis integrado de expresión génica y proteica mostró que, en médula renal, la sobreexpresión de NGAL fue mayor en machos y se correlacionó con la severidad del daño; en corteza, en cambio, la abundancia proteica fue mayor en hembras, sugiriendo diferencias en los mecanismos de filtración, reabsorción y acumulación tubular. Nuestros resultados aportan evidencia a favor de la contribución sistémica de NGAL y de su filtración glomerular como componentes relevantes de la fracción urinaria, lo que indicaría que NGAL urinario no refleja exclusivamente la síntesis renal. En relación con la modulación terapéutica del AT2R, se corroboró que las hembras presentan mayor expresión basal renal de este receptor y que la LRA-IR induce una sobreexpresión más marcada en comparación con los machos. El pretratamiento con C21 ejerció efectos nefroprotectores estructurales en ambos sexos favoreciendo la proliferación celular. En los machos, además, produjo una protección funcional parcial. En las hembras, donde el deterioro funcional fue menor, el beneficio se manifestó principalmente a nivel histológico y por la prevención del aumento de la excreción urinaria de Kim-1. Este hallazgo sugiere que Kim-1 podría constituir un biomarcador particularmente útil en hembras, ya que refleja el daño tubular y permite evidenciar efectos terapéuticos incluso cuando los marcadores funcionales tradicionales no presentan variaciones significativas. En los machos, en cambio, podrían existir mecanismos regulatorios adicionales que atenúen su expresión o modifiquen su dinámica de excreción. Adicionalmente, los estudios in vitro demostraron que C21 previno la disrupción del citoesqueleto de actina en células tubulares sometidas a un daño isquémico simulado por depleción de ATP. El tratamiento evitó la disminución de proteínas Rho GTPasas vinculadas con la dinámica del citoesqueleto, efecto que también se observó in vivo. Estos hallazgos aportan evidencia que respalda el rol del AT2R en la preservación de la integridad estructural tubular y en la activación de procesos regenerativos tras la injuria isquémica. En conjunto, nuestros resultados evidencian que la LRA-IR presenta diferencias ligadas al sexo tanto en la severidad del daño como en la dinámica de los biomarcadores urinarios. Estos hallazgos subrayan la necesidad de incorporar de manera sistemática el análisis sexo-específico en la investigación preclínica y aportan evidencia original sobre los posibles mecanismos mediante los cuales C21 atenúa el daño renal en ambos sexos. Un mejor entendimiento de estas diferencias en la fisiopatología de la LRA-IR las vías de señalización de AT2R podría contribuir a optimizar la interpretación diagnóstica basada en biomarcadores y a orientar el desarrollo de estrategias terapéuticas dirigidas a la activación del AT2R.