Regulación de la expresión y actividad de glicoproteína-p en hígado por prolactina

El hígado desempeña un papel clave en la biotransformación y eliminación de compuestos endógenos y exógenos a través de la bilis. Los miembros de la superfamilia de transportadores ABC (ATP binding cassette) desempeñan un papel fundamental en la eliminación de compuestos tóxicos del organismo. Glicoproteína-P (P-gp) pertenece a los transportadores de eflujo ABC y se localiza en la membrana apical de los epitelios polarizados. En el hígado, P-gp desempeña un papel citoprotector crucial debido a su capacidad para transportar xenobióticos desde los hepatocitos a la bilis. La prolactina (PRL) es una hormona que regula múltiples funciones fisiológicas en mamíferos y sus niveles plasmáticos aumentan significativamente en diferentes situaciones fisiológicas, patológicas o farmacológicas. El receptor de PRL se expresa en hígado, entre otros tejidos, y se ha demostrado un papel directo de la hormona en la regulación de la función hepática. El objetivo de esta tesis fue evaluar la expresión y función de P-gp hepática en un modelo fisiológico de hiperprolactinemia y el mecanismo molecular subyacente, con el fin de dilucidar si la capacidad del hígado para eliminar xenobióticos a través de la bilis se ve alterada por PRL. En la membrana canalicular del hígado de rata, los niveles de proteína P-gp aumentaron significativamente en las ratas lactantes posparto a mediados (PP15) y finales (PP21) del periodo de lactancia. No se observaron cambios en la expresión de ARNm de Mdr1a en ninguno de los dos grupos. Por el contrario, los niveles de ARNm de Mdr1b aumentaron significativamente en el grupo PP15, sin cambios en el grupo PP21. La actividad hepática de P-gp medida con rodamina 123 (R123), un conocido sustrato de P-gp, también aumentó en ratas PP15. En el grupo PP21 no se observaron cambios en la actividad de este transportador. La infusión subcutánea de PRL (300 μg/día, 7 días), aumentó los niveles hepáticos de proteína P-gp y la actividad de transporte en ratas ovariectomizadas (OVX). La evaluación de la expresión génica mostró un aumento significativo de los niveles de Mdr1a luego del tratamiento con PRL. Los experimentos in vitro demostraron una regulación transcripcional de la inducción de P-gp por PRL. Los niveles de ARNm de Mdr1a y Mdr1b aumentaron significativamente en cultivos primarios de hepatocitos expuestos a PRL (0,1 μg/ml de PRL, 12 h). Este aumento fue prevenido por Actinomicina D, un inhibidor de la ARN polimerasa II. Un aumento de la expresión y actividad de P-gp en un estado fisiológico hiperprolactinémico como la lactancia, podría tener implicancia en la disposición de sus sustratos, afectando su biodisponibilidad y reduciendo sus efectos como agentes terapéuticos. Además, la regulación al alza de la P-gp podría tener un efecto citoprotector frente a compuestos tóxicos.