Síntesis, modulación y conjugación de sistemas heterocíclicos dirigidos a la obtención de compuestos con diversos puntos de interacción biológica

Los carbenos metálicos, obtenidos tradicionalmente a partir de la descomposición catalizada por metales de compuestos diazo, han demostrado ser herramientas fundamentales en la síntesis orgánica. Sin embargo, las limitaciones asociadas a los diazocompuestos, como su alta reactividad, inestabilidad y riesgos operativos, han impulsado la búsqueda de alternativas más seguras y versátiles. En este contexto, los N-sulfonil-1,2,3-triazoles han emergido como precursores eficaces de carbenos metálicos, gracias a su facilidad de síntesis mediante cicloadición azida-alquino catalizada por cobre(I). En nuestro estudio, sintetizamos un tosiltriazol modelo utilizando distintas metodologías. Los resultados demostraron que el catalizador CuTC ofrece altos niveles de conversión y selectividad, superando ampliamente a otros complejos de cobre(I). Con el tosiltriazol como modelo, exploramos su reactividad frente a alquenos utilizando octanoato de rodio(II) (Rh2(Oct)4) como catalizador, con el objetivo de generar selectivamente 2,3-dihidropirroles. Este tipo de heterociclos es de gran interés debido a su ubicuidad en productos bioactivos y su relevancia farmacéutica. Durante la optimización de las condiciones de reacción, identificamos factores críticos como la temperatura, el solvente y la concentración. Logramos obtener 2,3-dihidropirroles con rendimientos de moderados a muy buenos bajo condiciones optimizadas, minimizando subproductos resultantes de la hidrólisis del carbeno. Además, evaluamos la influencia de diferentes alquenos, observando que los estirenos con grupos donadores de electrones en posición para u orto presentaban mejores rendimientos en la formación de los productos deseados. Asimismo, desarrollamos metodologías complementarias para la obtención selectiva de ciclopropiliminas. Estas moléculas mostraron configuración trans, confirmada mediante RMN NOESY 1-D y cálculos computacionales (DFT). Posteriormente, se llevó a cabo su transformación en aldehídos y aminas con potencial aplicación en química medicinal y de síntesis. Estas estructuras intermedias también abren la posibilidad de explorar nuevas rutas sintéticas para la generación de bibliotecas moleculares diversificadas. Además, investigamos la síntesis de 2,3-dihidropirroles enantioméricamente enriquecidos, relevantes en farmacología y ciencia de materiales. Se exploraron dos enfoques: el uso de catalizadores quirales de dirodio(II) y el empleo de un sustrato quiral derivado de la oxazolidinona de Evans. Los resultados obtenidos evidenciaron el potencial de ambas estrategias para inducir quiralidad en la estructura del 2,3-dihidropirrol, aunque también revelaron ciertas limitaciones en el control estereoquímico bajo las condiciones estudiadas. Se reconoce que factores como el tamaño y la naturaleza del precursor de carbeno, así como la estructura del catalizador o del sustrato, influyen de forma decisiva en la eficiencia y selectividad del proceso. A lo largo del proyecto y ya contando con más experiencia en este tipo de química, implementamos estrategias one-pot que integraron múltiples etapas de reacción, mejorando los rendimientos globales y simplificando los procesos experimentales al evitar el aislamiento de intermedios. Además, realizamos reacciones libres de solventes, las cuales demostraron ser igualmente eficientes y permitieron un escalado exitoso sin pérdida de rendimiento. Luego, estudiamos la reacción de los carbenos de Rh(II) con nucleófilos alternativos. Hemos sido capaces de utilizar nuestras condiciones óptimas de reacción para la síntesis de estructuras diversas, como oxazolinas, pirroles y tiazoles. Particularmente, profundizamos el estudio de la reacción con amidas secundarias, generando estructuras indólicas altamente funcionalizadas. Este hallazgo representa un avance significativo, ya que los compuestos indólicos son esenciales en la química de productos naturales y el diseño de fármacos. También se identificó la influencia crítica del solvente en la selectividad de estas reacciones, lo que aporta información valiosa para futuros estudios. Por otro lado, evaluamos la aplicabilidad de las metodologías desarrolladas mediante la funcionalización de los productos obtenidos con moléculas bioactivas conocidas, utilizando la técnica de hibridación molecular. En este contexto, combinamos 2,3-dihidropirroles y ciclopropiliminas con productos naturales bioactivos como el L-mentol y la deshidroepiandrosterona (DHEA), obteniendo híbridos funcionalizados con rendimientos de moderados a buenos en forma de mezcla diastereoisomérica. Además, se estudió la actividad antiproliferativa de una selección representativa de los compuestos sintetizados, mediante ensayos in vitro frente a la línea celular tumoral B16-F0 (melanoma murino) y la línea no tumoral NMuMG (epitelio mamario murino), lo que permitió evaluar tanto la potencia como la selectividad de los compuestos. Algunos derivados demostraron una inhibición significativa del crecimiento celular en la línea tumoral, con baja citotoxicidad sobre células normales. Estos resultados preliminares destacan el potencial bioactivo de las estructuras obtenidas y subrayan la importancia de continuar explorando la relación estructuraactividad para optimizar el diseño de nuevas entidades con aplicaciones terapéuticas. Por último, diseñamos una ruta sintética para la obtención del tosiltriazol en fase sólida, marcando un avance hacia el desarrollo de precursores de carbenos sobre soporte polimérico. Aunque se logró sintetizar el tosiltriazol, la limitación actual radica en la comprobación directa de su formación utilizando técnicas espectroscópicas avanzadas, lo cual representa un objetivo prioritario para estudios futuros. En conclusión, este trabajo no solo expande el conocimiento sobre la química de carbenos de rodio derivados de sulfoniltriazoles, sino que también proporciona herramientas y estrategias innovadoras para la síntesis de compuestos de alto valor agregado con potencial impacto en la química medicinal y el desarrollo de nuevos fármacos.