Caracterización del papel de α-sinucleína en melanoma: explorando la relación entre cáncer y enfermedades neurodegenerativas

El melanoma, a pesar de ser el cáncer de piel menos frecuente, se distingue por su agresividad debido a la alta probabilidad de generar metástasis. El mismo surge por la transformación maligna y proliferación descontrolada de los melanocitos. Por otro lado, la enfermedad de Parkinson, el segundo trastorno neurológico más prevalente a nivel mundial, se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas y la formación de cuerpos de Lewy, inclusiones proteináceas compuestas principalmente por alfa-sinucleína (αS). Esta proteína estructuralmente desordenada en su estado nativo, tiene el potencial de formar fibras amilodes por autoasociación. Estas especies de agregación pueden transmitirse entre neuronas, propagando así la enfermedad. Durante el último tiempo se ha asociado a la enfermedad del Parkinson con el desarrollo de melanoma, planteando a αS como posible conector. Investigaciones recientes indican que, a pesar de su asociación con efectos tóxicos para las neuronas dopaminérgicas, esta proteína podría tener beneficios para las células de melanoma avanzado; sin embargo poco se ha ahondado en su estudio. En este trabajo de tesis, partiendo de la hipótesis de que αS desempeñaría un papel crucial en procesos asociados a la progresión tumoral, nos propusimos examinar la contribución potencial de αS en los procesos relacionados con el crecimiento de las células de melanoma y la generación de metástasis mediante un enfoque integral que incluye análisis bioinformáticos y estudios in vitro e in vivo. Observamos así que αS está involucrada en procesos moleculares que conducen a una alteración de la proliferación, migración y capacidad clonogénica. Demostramos además que las células de melanoma pueden captar distintas especies de agregación de αS. Estas especies no resultan tóxicas para las células de melanoma en un rango de concentración en que afectan negativamente a células de neuroblastoma; en cambio resultan beneficiosas para el desarrollo de melanoma. Por otro lado, a través de enfoques computacionales observamos una alta asociación entre la expresión de αS y melanoma, predisponiendo su alta expresión a una menor sobrevida de los pacientes. Tras la obtención de genes diferencialmente expresados entre pacientes de melanoma con alta y baja expresión de αS, identificamos vías y componentes celulares que se encuentran sobre-representados asociados a la expresión de esta proteína. Entre las vías asociadas a la expresión de αS cabe resaltar aquellas relacionadas con el metabolismo mitocondrial, la reparación de ADN, la organización de matriz extracelular, el tráfico vesicular y la señalización mediada por receptores acoplados a proteínas G. Nuestros resultados sugieren así que existe un rango de concentración en el cual αS estaría favoreciendo procesos involucrados en la progresión del melanoma y el desarrollo de metástasis a través de la alteración de diferentes funciones y componentes celulares, pudiendo tener implicancias en la transmisión de vesículas transmitiendo así su malignidad. Además, αS tendría un valor pronóstico en pacientes con melanoma.