FCM - Doctorado en Ciencia Biomédicas

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Examinando FCM - Doctorado en Ciencia Biomédicas por Materia "Albendazol"

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    Estudio de la eficacia terapéutica de nuevas formulaciones microparticuladas de antihelmínticos en líneas del modelo murino CBi-IGE que difieren en la susceptibilidad a Trichinella spiralis
    (Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Médicas., 2023-07) Codina, Ana Victoria; Hinrichsen, Lucila Isabel; Lamas, María Celina
    El albendazol y el mebendazol, antiparasitarios de amplio espectro, son los fármacos de elección para el tratamiento oral de la trichinellosis, enfermedad parasitaria causada por el helminto Trichinella spiralis. Sin embargo, ambos pertenecen a la Clase II del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica, por tener una solubilidad acuosa extremadamente pobre que limita su absorción oral. Actualmente estos benzimidazoles se consideran efectivos cuando son administrados en la fase aguda de la trichinellosis. Ya en la cronicidad, como consecuencia de la baja solubilidad en agua, solo pequeñas cantidades de fármaco logran alcanzar las larvas encapsuladas, limitando la efectividad antiparasitaria. Por ello, se propuso como objetivo de este trabajo obtener formulaciones con mayor solubilidad, que potencien la actividad antihelmíntica de estos fármacos y actúen sobre las distintas etapas del ciclo de Trichinella spiralis. Los nuevos sistemas terapéuticos de albendazol consistieron en 20 formulaciones microcristalinas obtenidas por precipitación controlada y secado por aspersión, empleando diferentes polímeros en la estabilización. Para mebendazol se prepararon un sistema nanoparticulado (NP) por secado por atomización y un complejo de inclusión con citrato de β-ciclodextrina (Comp). La evaluación de la eficacia terapéutica de las nuevas formulaciones se hizo en ratones de ambos sexos del modelo murino de trichinellosis CBi-IGE, utilizando las líneas CBi+ y CBi/L que muestran fenotipos extremos de susceptibilidad al parásito. El efecto de las formulaciones sobre la carga parasitaria se analizó en las fases intestinal, migratoria y crónica de la enfermedad, evaluándose también los posibles efectos adversos del tratamiento. Los protocolos de tratamiento consistieron en dosis bajas de antiparasitario, administradas por períodos cortos (3 días) cuando las formulaciones actualmente en uso se dan en dosis altas y/o por períodos más prolongados. En este modelo experimental y en las condiciones en que se hicieron los experimentos, no se observaron efectos adversos debidos a la infección o los tratamientos. Los microcristales de albendazol a base de hidroxietilcelulosa (S4A) y quitosano (S10A) mejoraron significativamente la actividad antiparasitaria del ingrediente farmacéutico activo. Si bien albendazol, S4A y S10A fueron igualmente efectivos cuando se administraron en la etapa aguda de la infección, en la etapa migratoria los ratones macho tratados con S4A y S10A redujeron a la mitad la carga parasitaria muscular en comparación con los que recibieron albendazol puro. En la etapa crónica sólo los machos de la línea CBi/L tratados con S10A mostraron una eficacia terapéutica mejor que el albendazol. Asimismo, la nanopartícula y el complejo de inclusión de mebendazol desarrollados mejoraron las propiedades biofarmacéuticas del fármaco y, al ser administrados en la fase crónica de la trichinellosis, aumentaron significativamente la eficacia terapéutica en comparación con el mebendazol puro, tanto en machos como en hembras. El modelo murino de trichinellosis utilizado en esta tesis permitió examinar la compleja y dinámica relación entre hospedero – parásito – fármaco además de corroborar la influencia del genotipo y sexo sobre la respuesta farmacológica. Uno de los beneficios de un desempeño mejorado de una formulación es la posibilidad de usar dosis más bajas del ingrediente activo in vivo, que sería menos tóxico para el hospedero y permitiría tratamientos más prolongados. La mejora en las propiedades farmacocinéticas de las formulaciones desarrolladas se reflejó en una disminución significativa de la carga parasitaria muscular, en comparación con los grupos control y benzimidazol puro. Los resultados mostraron que las formulaciones serían sistemas adecuados para tratar la infección por Trichinella spiralis en la fase crónica.