Examinando por Autor "Larghi, Enrique Leandro"
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Ítem Acceso Abierto A convenient approach to an advanced intermediate toward the naturally occurring, bioactive 6-substituted 5-hydroxy-4-aryl-1H-quinolin-2-ones(Royal Society of Chemistry, 2016-01-26) Simonetti, Sebastián Osvaldo; Larghi, Enrique Leandro; Kaufman, Teodoro SaúlÍtem Embargo Desarrollo de estrategias constructivas modulares hacia Aaptaminoides e Isatinas naturales y derivados(2024) Bolivar Ávila, Santiago J.; Larghi, Enrique Leandro; Testero, Sebastián A.En el marco de esta Tesis Doctoral, se logró la síntesis exitosa de un intermediario avanzado hacia el producto natural marino 5-benciloxi-9-demetoxiaaptamina (III.X). La aplicación de un meticuloso análisis retrosintético reveló el camino sintético, la elección estratégica de grupos protectores y de eugenol como material de partida, una sustancia económica y asequible extraída del clavo de olor (biomasa). La aproximación establecida implicaría la construcción del triciclo ABC del aaptaminoide en cuestión. A pesar del esfuerzo sintético invertido no fue posible acceder al producto natural, razón por la cual se implementó una metodología alternativa basada en la activación C-H. Esta nueva aproximación que utilizó veratrilamina como material de partida, permitió alcanzar un intermediario tricíclico avanzado en apenas siete etapas con un rendimiento global de 41%. Este avance no solo se erige como una valiosa contribución, sino que además abre la puerta a futuras investigaciones que exploren la diversificación estructural mediante reacciones de activación C-H con otros alquenos a la hora de generar nuevos aaptaminoides. En una segunda línea de investigación, se materializó la síntesis total de la isatina natural Melosatina A. La secuencia modular utilizada compartió el mismo material de partida inicial que el derivado aaptamínico, logrando el alcanzar el objetivo sintético en apenas cinco etapas con un rendimiento global del 41%, destacando la última etapa de ciclación basada en la reacción de Martinet. La caracterización estructural de Melosatina A se completó mediante técnicas espectroscópicas y difracción de rayos X en monocristales. De manera innovadora, se exploró el uso de una 4-propenilisatina en una reacción de metátesis cruzada de olefinas, abriendo oportunidades para la diversificación estructural. Bajo la misma estrategia de ciclación, se logró también la síntesis de 11 isatinas con rendimientos de moderados a elevados. Aprovechando los amplios estudios reportados del valor como agentes citotóxicos de las isatinas, se realizó un estudio de modelado molecular (Docking, Dinámica molecular y ADMET) sobre la proteína MELK-1, sobre-expresada en cáncer de mama y leucemia. El análisis reveló la afinidad significativa de las isatinas sintetizadas por el receptor proteico, destacando la Melosatina A. Este estudio, combinado con investigaciones in vitro (actualmente en desarrollo) proporcionará información esencial para diseñar la síntesis de nuevos derivados de Melosatina A y otros análogos sintéticos.Ítem Acceso Abierto Desarrollo de Herramientas Metodológicas y Estrategias Sintéticas Hacia Isoquinolinas Naturales y Análogos de Interés(2020) Vargas Vargas, Didier Farley; Kaufman, Teodoro Saúl; Larghi, Enrique LeandroLos heterociclos nitrogenados son unidades estructurales destacadas que forman parte de una gran variedad de productos naturales y compuestos sintéticos relevantes. Por su complejidad estructural y diversidad, estas sustancias se presentan como desafíos al ingenio del químico orgánico sintético y son una constante fuente de inspiración para el desarrollo de nuevos prototipos farmacológicos y funcionales. El motivo heterocíclico isoquinolina, que constituye un bloque de construcción privilegiado, es el sistema de anillos que está presente en numerosos productos naturales e ingredientes farmacéuticos activos. A pesar de que se dispone de múltiples métodos para la preparación de isoquinolinas polifuncionalizadas, el desarrollo de nuevas y más eficientes rutas sintéticas para acceder a las mismas se considera una actividad de trascendencia. Esta Tesis se enmarca en la construcción de derivados isoquinolínicos e incluye estudios que abarcan desde el desarrollo de estrategias sintéticas para lograr el acceso a isoquinolinas polisustituidas hasta su aplicación en la síntesis total de productos naturales. Así mismo, cubre desde metodologías sintéticas clásicas como el uso de la reacción de Pomeranz–Fritsch, hasta desarrollos modernos, como las reacciones de activación C–H para la formación de nuevas uniones C–C. En primer término, se detalla el desarrollo de un método en una sola operación (one pot) de electrociclación-6π de 1-azatrienos/eliminación aromatizante asistido por microondas para la síntesis 3-metilisoquinolinas, donde los 1-azatrienos se prepararon in situ por reacción entre 2-propenilbenzaldehídos o 2-propenilacetofenonas y 1,1- dimetilhidracina. Las condiciones de reacción se optimizaron y se exploraron su alcance y limitaciones. En general, la transformación se produjo con rendimientos de moderados a buenos. Además del producto isoquinolínico deseado, en esta transformación se formaron concomitantemente cantidades variables de las 3,4-dihidroisoquinolinas estructuralmente relacionadas, como subproductos. En función de este hallazgo se propuso un mecanismo de reacción complejo, que explicaría su generación, obteniéndose pruebas adicionales del mismo. Para preparar los arilderivados 2-propenílicos (β-metilestirenos), se recurrió al uso de transformaciones químicas clásicas, tales como la O-alilación en condiciones de Williamson, el reordenamiento de Claisen de alil-fenil éteres promovido térmicamente y la isomerización de compuestos alílicos a los respectivos β- metilestirenos bajo catálisis de rutenio. A modo de aplicación de la metodología anteriormente descripta, se discute el desarrollo de la primera síntesis total de ampullosina, un alcaloide isoquinolínico estructuralmente único, aislado del hongo Sepedonium ampullosporum. También se describe el acceso eficiente a permetilampullosina, un éster metílico de O-metil ampullosina, como intermediario clave. La secuencia sintética hacia ampullosina involucró una carboxilación de tipo Kolbe–Schmitt del ácido 3,5-dihidroxibenzoico como paso inicial, para dar un intermediario dicarboxílico. La esterificación de este último, seguida de reducción selectiva de uno de los ésteres bajo asistencia anquimérica de un fenol y posterior protección del sistema 1,3-dihidroxílico resultante generó un acetónido intermediario, el cual finalmente se sometió a triflación sobre el fenol libre. La posterior instalación del resto (E)-propenilo, requerido para la formación del 1-azatrieno se realizó mediante un acoplamiento de Suzuki–Miyaura con (E)-propenil trifluoroborato de potasio bajo catálisis de paladio (variación de Molander). A continuación, la desprotección del acetónido, seguida de oxidación parcial del alcohol bencílico al salicilaldehído correspondiente y la posterior O-metilación del fenol libre dieron lugar a un aldehído 2,4,6-trisustituido como intermediario clave. Una vez realizada la hidrazonación de éste, el 1-azatrieno resultante fue sometido a azaelectrociclización-6 para proporcionar permetilampullosina (11 pasos, 14% de rendimiento general). La desmetilación exhaustiva de este último con el novedoso reactivo AlI3 generado in situ proporcionó ampullosina en 12 pasos, con 3% de rendimiento global. Por otra parte, las reacciones de activación C–H constituyen una moderna alternativa para la formación de uniones C–C, siendo el centro de una estrategia que se empleó como vía de acceso a dos isoquinolinas naturales aisladas de la muy estudiada liana asiática Ancistrocladus tectorius. Para ello, se partió de 2,4-dimetoxiacetofenona, la cual se transformó en diversas cetoximas bajo catálisis de CeCl3.7H2O. A su vez, éstas posteriormente fueron usadas como sustratos de diferentes orto-alquenilaciones comandadas por la activación de enlaces C–H. Inicialmente se desarrolló una síntesis total corta y conveniente de 6,8-dimetoxi- 1,3-dimetilisoquinolina (DMDMI). La misma implicó la orto-alilación de una metoxima (Y = OMe) con acetato de alilo y bajo catálisis de Ru(II), usando el catalizador [RuCl2(p-cimeno)]2. Esta reacción de activación C–H permitió instalar el motivo alílico en el marco aromático. Mediante un proceso secuencial de isomerización/azaelectrociclación-6π/eliminación de este precursor, se obtuvo el producto natural DMDMI en solo tres pasos y con rendimiento general del 27%. Así mismo y de manera análoga, se desarrolló la primera síntesis total de 6-O- metilanciscochina, empleando un eficiente enfoque de formación de enlaces C-C/C-N en tándem. La síntesis, que se ejecutó en cuatro etapas y con un rendimiento global de 43%, implicó una estrategia de activación C-H/alquenilación/ciclación de las cetoximas (Y = OH y OPiv) usando acrilato de metilo y (Cp*RhCl2)2, un versátil catalizador de Rh(III), en presencia de AgSbF6 como activador del catalizador y aditivo oxidante. La reducción del éster montado sobre C-3 de la isoquinolina dio lugar al producto natural. Finalmente, se discute el desarrollo de una estrategia de hidroacilación/Pomeranz-Fritsch como etapas clave para la construcción del sistema tricíclico ciclopenta[ij]isoquinolínico, característico de productos naturales de las familias delas proaporfinas, azafluorantenos y tropoloisoquinolinas. La secuencia sintética implicó una novedosa hidroacilación intramolecular mediada por KF/Al2O3 al 40% p/p de un 2-alil-3-hidroxibenzaldehído, obtenido a su vez desde isovainillina. Las etapas siguientes involucraron una O-metilación en condiciones de Williamson, seguida de aminación reductiva de la indanona con aminoacetal y y sulfonamidación de la amina resultante. La instalación del anillo B requerido en el producto tricíclico se implementó adaptando variantes de la ciclación de Pomeranz– Fritsch, como TFA/dioxano, SnCl4- tBuOK y AlCl3/MeNO2.Ítem Acceso Abierto Efficient Buchwald–Hartwig and nitrene-mediated five-membered ring closure approaches to the total synthesis of quindoline. Unexpected direct conversion of a nitro group into a phosphazene(Royal Society of Chemistry, 2023-05-05) Thobokholt, Elida N.; Simonetti, Sebastián Osvaldo; Kaufman, Teodoro Saúl; Larghi, Enrique Leandro; Bracca, Andrea Beatriz Juana; https://orcid.org/0000-0001-5780-6433; https://orcid.org/0000-0003-4236-7380; https://orcid.org/0000-0003-3173-2178; https://orcid.org/0000-0002-9791-4831; https://orcid.org/0000-0003-2647-475XTwo total syntheses of quindoline, which take place through the intermediacy of 3-nitroquinoline derivatives, are reported. The general synthetic sequence involves construction of the latter by mechanochemical condensation of benzaldehydes with 2-amino-nitrostyrene, followed either by reduction of the nitro group of the heterocycle and Buchwald–Hartwig cyclization or by a nitrenemediated cyclization under solventless conditions. Use of PPh3 to generate the nitrene resulted in the unprecedented formation of a phosphazene in place of quindoline. This unexpected transformation was explained by means of DFT computations.Ítem Acceso Abierto Efficient total synthesis of neocryptolepine and synthetic access to 6-methylquinindoline from a common intermediate(The Royal Society of Chemistry, 2017-05-23) Kaufman, Teodoro Saúl; Larghi, Enrique Leandro; Bracca, Andrea Beatriz Juana; Heredia, Daniel Alejandro; Mendez, María VirginiaÍtem Acceso Abierto First total synthesis of ampullosine, a unique isoquinoline alkaloid isolated from Sepedonium ampullosporum, and of the related permethylampullosine(Royal Society of Chemistry, 2019-10-16) Vargas, Didier F.; Larghi, Enrique Leandro; Kaufman, Teodoro SaúlÍtem Acceso Abierto First total synthesis of the only known 2- isopropyliden-2H-benzofuran-3-one isolated from V. luetzelburgii(Royal Society of Chemistry, 2017-01-17) Kaufman, Teodoro Saúl; Bracca, Andrea Beatriz Juana; Larghi, Enrique Leandro; Pergomet, Jorgelina LeonorÍtem Acceso Abierto Isolation and synthesis of cryptosanguinolentine (isocryptolepine), a naturally-occurring bioactive indoloquinoline alkaloid(Royal Society of Chemistry, 2020-05-19) Thobokholt, Elida N.; Larghi, Enrique Leandro; Bracca, Andrea Beatriz Juana ; Kaufman, Teodoro Saúl ; https://orcid.org/0000-0001-5780-6433; https://orcid.org/0000-0002-9791-4831; https://orcid.org/0000-0003-2647-475X; https://orcid.org/0000-0003-3173-2178Cryptosanguinolentine (isocryptolepine) is one of the minor naturally-occurring monomeric indoloquinoline alkaloids, isolated from the West African climbing shrub Cryptolepis sanguinolenta. The natural product displays such a simple and unique skeleton, which chemists became interested in well before it was found in Nature. Because of its structure and biological activity, the natural product has been targeted for synthesis on numerous occasions, employing a wide range of different strategies. Hence, discussed here are aspects related to the isolation of isocryptolepine, as well as the various approaches toward its total synthesis.Ítem Acceso Abierto Langmuir-Blodgett monolayers holding a wound healing active compound and its effect in cell culture. A model for the study of surface mediated drug delivery systems(Elsevier, 2021-03-14) Fernández, Luciana Andrea; Reviglio, Ana Lucía; Heredia, Daniel Alejandro; Morales, Gustavo Marcelo; Santo, Marisa Rosana; Otero, Luis Alberto; Alustiza, Fabrisio Eduardo; Liaudat, Ana Cecilia; Bosch, Pablo; Larghi, Enrique Leandro; Bracca, Andrea Beatriz Juana; Kaufman, Teodoro SaúlLangmuir and Langmuir-Blodgett films holding a synthetic bioinspired wound healing active compound were used as drug-delivery platforms. Palmitic acid Langmuir monolayers were able to incorporate 2-methyltriclisine, a synthetic Triclisine derivative that showed wound healing activity. The layers proved to be stable and the nanocomposites were transferred to solid substrates. Normal human lung cells (Medical Research Council cell strain 5, MRC-5) were grown over the monomolecular Langmuir-Blodgett films that acted as a drug reservoir and delivery system. The proliferation and migration of the cells were clearly affected by the presence of 2 methyltriclisine in the amphiphilic layers. The methodology is proposed as a simple and reliable model for the study of the effects of bioactive compounds over cellular cultures.Ítem Acceso Abierto Step-economic total synthesis of melosatin a from eugeno(American Chemical Society, 2023-06-27) Bolivar Ávila, Santiago J.; Ledesma, Gabriela N.; Kaufman, Teodoro Saúl; Testero, Sebastián A.; Larghi, Enrique Leandro