Desarrollo de Herramientas Metodológicas y Estrategias Sintéticas Hacia Isoquinolinas Naturales y Análogos de Interés

Los heterociclos nitrogenados son unidades estructurales destacadas que forman parte de una gran variedad de productos naturales y compuestos sintéticos relevantes. Por su complejidad estructural y diversidad, estas sustancias se presentan como desafíos al ingenio del químico orgánico sintético y son una constante fuente de inspiración para el desarrollo de nuevos prototipos farmacológicos y funcionales. El motivo heterocíclico isoquinolina, que constituye un bloque de construcción privilegiado, es el sistema de anillos que está presente en numerosos productos naturales e ingredientes farmacéuticos activos. A pesar de que se dispone de múltiples métodos para la preparación de isoquinolinas polifuncionalizadas, el desarrollo de nuevas y más eficientes rutas sintéticas para acceder a las mismas se considera una actividad de trascendencia. Esta Tesis se enmarca en la construcción de derivados isoquinolínicos e incluye estudios que abarcan desde el desarrollo de estrategias sintéticas para lograr el acceso a isoquinolinas polisustituidas hasta su aplicación en la síntesis total de productos naturales. Así mismo, cubre desde metodologías sintéticas clásicas como el uso de la reacción de Pomeranz–Fritsch, hasta desarrollos modernos, como las reacciones de activación C–H para la formación de nuevas uniones C–C. En primer término, se detalla el desarrollo de un método en una sola operación (one pot) de electrociclación-6π de 1-azatrienos/eliminación aromatizante asistido por microondas para la síntesis 3-metilisoquinolinas, donde los 1-azatrienos se prepararon in situ por reacción entre 2-propenilbenzaldehídos o 2-propenilacetofenonas y 1,1- dimetilhidracina. Las condiciones de reacción se optimizaron y se exploraron su alcance y limitaciones. En general, la transformación se produjo con rendimientos de moderados a buenos. Además del producto isoquinolínico deseado, en esta transformación se formaron concomitantemente cantidades variables de las 3,4-dihidroisoquinolinas estructuralmente relacionadas, como subproductos. En función de este hallazgo se propuso un mecanismo de reacción complejo, que explicaría su generación, obteniéndose pruebas adicionales del mismo. Para preparar los arilderivados 2-propenílicos (β-metilestirenos), se recurrió al uso de transformaciones químicas clásicas, tales como la O-alilación en condiciones de Williamson, el reordenamiento de Claisen de alil-fenil éteres promovido térmicamente y la isomerización de compuestos alílicos a los respectivos β- metilestirenos bajo catálisis de rutenio. A modo de aplicación de la metodología anteriormente descripta, se discute el desarrollo de la primera síntesis total de ampullosina, un alcaloide isoquinolínico estructuralmente único, aislado del hongo Sepedonium ampullosporum. También se describe el acceso eficiente a permetilampullosina, un éster metílico de O-metil ampullosina, como intermediario clave. La secuencia sintética hacia ampullosina involucró una carboxilación de tipo Kolbe–Schmitt del ácido 3,5-dihidroxibenzoico como paso inicial, para dar un intermediario dicarboxílico. La esterificación de este último, seguida de reducción selectiva de uno de los ésteres bajo asistencia anquimérica de un fenol y posterior protección del sistema 1,3-dihidroxílico resultante generó un acetónido intermediario, el cual finalmente se sometió a triflación sobre el fenol libre. La posterior instalación del resto (E)-propenilo, requerido para la formación del 1-azatrieno se realizó mediante un acoplamiento de Suzuki–Miyaura con (E)-propenil trifluoroborato de potasio bajo catálisis de paladio (variación de Molander). A continuación, la desprotección del acetónido, seguida de oxidación parcial del alcohol bencílico al salicilaldehído correspondiente y la posterior O-metilación del fenol libre dieron lugar a un aldehído 2,4,6-trisustituido como intermediario clave. Una vez realizada la hidrazonación de éste, el 1-azatrieno resultante fue sometido a azaelectrociclización-6 para proporcionar permetilampullosina (11 pasos, 14% de rendimiento general). La desmetilación exhaustiva de este último con el novedoso reactivo AlI3 generado in situ proporcionó ampullosina en 12 pasos, con 3% de rendimiento global. Por otra parte, las reacciones de activación C–H constituyen una moderna alternativa para la formación de uniones C–C, siendo el centro de una estrategia que se empleó como vía de acceso a dos isoquinolinas naturales aisladas de la muy estudiada liana asiática Ancistrocladus tectorius. Para ello, se partió de 2,4-dimetoxiacetofenona, la cual se transformó en diversas cetoximas bajo catálisis de CeCl3.7H2O. A su vez, éstas posteriormente fueron usadas como sustratos de diferentes orto-alquenilaciones comandadas por la activación de enlaces C–H. Inicialmente se desarrolló una síntesis total corta y conveniente de 6,8-dimetoxi- 1,3-dimetilisoquinolina (DMDMI). La misma implicó la orto-alilación de una metoxima (Y = OMe) con acetato de alilo y bajo catálisis de Ru(II), usando el catalizador [RuCl2(p-cimeno)]2. Esta reacción de activación C–H permitió instalar el motivo alílico en el marco aromático. Mediante un proceso secuencial de isomerización/azaelectrociclación-6π/eliminación de este precursor, se obtuvo el producto natural DMDMI en solo tres pasos y con rendimiento general del 27%. Así mismo y de manera análoga, se desarrolló la primera síntesis total de 6-O- metilanciscochina, empleando un eficiente enfoque de formación de enlaces C-C/C-N en tándem. La síntesis, que se ejecutó en cuatro etapas y con un rendimiento global de 43%, implicó una estrategia de activación C-H/alquenilación/ciclación de las cetoximas (Y = OH y OPiv) usando acrilato de metilo y (Cp*RhCl2)2, un versátil catalizador de Rh(III), en presencia de AgSbF6 como activador del catalizador y aditivo oxidante. La reducción del éster montado sobre C-3 de la isoquinolina dio lugar al producto natural. Finalmente, se discute el desarrollo de una estrategia de hidroacilación/Pomeranz-Fritsch como etapas clave para la construcción del sistema tricíclico ciclopenta[ij]isoquinolínico, característico de productos naturales de las familias delas proaporfinas, azafluorantenos y tropoloisoquinolinas. La secuencia sintética implicó una novedosa hidroacilación intramolecular mediada por KF/Al2O3 al 40% p/p de un 2-alil-3-hidroxibenzaldehído, obtenido a su vez desde isovainillina. Las etapas siguientes involucraron una O-metilación en condiciones de Williamson, seguida de aminación reductiva de la indanona con aminoacetal y y sulfonamidación de la amina resultante. La instalación del anillo B requerido en el producto tricíclico se implementó adaptando variantes de la ciclación de Pomeranz– Fritsch, como TFA/dioxano, SnCl4- tBuOK y AlCl3/MeNO2.