Análisis in sílico de la vía de la enzima leucotrieno A4 hidrolasa en los distintos estadios del desarrollo del hepatocarcinoma humano

Abstract

Las proteínas LTA4H, LTB4R y LTB4R2 forman parte de una vía metabólica relacionada con procesos inflamatorios y proliferativos, y su papel en el cáncer, especialmente en el carcinoma hepatocelular (HCC), ha sido poco explorado. En este estudio, utilizamos herramientas bioinformáticas para analizar su expresión y relevancia biológica en el HCC. Partimos de datos de expresión génica del conjunto TCGA-LIHC (HCC n=374 e hígado sano n=50), donde del total de genes (60.659) identificamos 8.066 genes sobreexpresados y 1.968 subexpresados (Fold Change ≥1, FDR ≤0.01). Aunque LTA4H, LTB4R y LTB4R2 no mostraron cambios significativos en el análisis global de expresión diferencial, observamos que estos genes están significativamente sobreexpresados (p <2.2e-16) en tumores de HCC en comparación con tejido sano. Esta sobreexpresión fue más evidente en las etapas I-III, según la clasificación AJCC, del HCC (p = 0.072), disminuyendo en la etapa IV (p = 1.000), lo que sugiere que podrían estar involucrados en la proliferación tumoral en fases tempranas de la enfermedad. Además, exploramos las interacciones funcionales e inmunológicas de estos genes. Los genes correlacionados con LTA4H, LTB4R y LTB4R2 (con coeficientes de Spearman moderados, Rho entre ±0.3 y 0.5) se asociaron con procesos como la traducción, la remodelación de la cromatina y el transporte celular. En cuanto a la infiltración inmune, LTA4H mostró una correlación significativa con la presencia de macrófagos y células dendríticas (análisis con TIMER), así como una correlación negativa con el microambiente tumoral (xCell: ρ = −0.165, p = 0.0014). Por su parte, LTB4R2 presentó la correlación negativa más fuerte con el compartimento inmune (𝜌 = −0.1729, ρ = 0.0008). Estos resultados sugieren que la vía de LTA4H podría estar modulando el microambiente tumoral, aunque de manera compleja y dependiente del contexto celular. Finalmente, mediante análisis GSEA, descubrimos que altos niveles de LTA4H están asociados con vías relacionadas con la proliferación tumoral ("CHIANG_LIVER_CANCER_SUBCLASS_PROLIFERATION_UP"; NES=1.821, p=0.0), la apoptosis ("KEGG_APOPTOSIS"; NES=1.451, p=0.0) y un peor pronóstico ("HOSHIDA_LIVER_CANCER_SURVIVAL_UP"; NES=1.299, p=0.003). Esto indica que la sobreexpresión de LTA4H podría estar impulsando la progresión del HCC a través de mecanismos que favorecen la proliferación y la apoptosis, lo que se traduce en una menor supervivencia de los pacientes. En conclusión, nuestros hallazgos sugieren que LTA4H, LTB4R y LTB4R2 desempeñan un papel importante en las etapas iniciales del HCC, influyendo tanto en la proliferación tumoral como en la modulación del microambiente inmunológico. Estos genes representan candidatos prometedores para futuras investigaciones enfocadas en el desarrollo de terapias y biomarcadores pronósticos para el HCC.The proteins LTA4H, LTB4R, and LTB4R2 are key components of a metabolic pathway involved in inflammatory and proliferative processes, with potential roles in cancer. In this study, we investigated their expression and biological relevance in hepatocellular carcinoma (HCC) using bioinformatic approaches. We analyzed gene expression data from the TCGA-LIHC dataset, identifying 8,066 upregulated and 1,968 downregulated genes (Fold Change ≥1, FDR ≤0.01). Although LTA4H, LTB4R, and LTB4R2 did not meet the criteria for differential expression in the global analysis, they were significantly overexpressed (p <2.2e-16) in HCC compared to healthy tissue. This overexpression was more pronounced in stages I-III (AJCC classification), decreasing in stage IV (p =0.072–1.000), suggesting a role in early tumor proliferation. Functional and immune correlations were also explored. Genes associated with LTA4H, LTB4R, and LTB4R2 (moderate Spearman coefficients: Rho ±0.3–0.5) were enriched in processes such as translation, chromatin remodeling, and cellular transport. Additionally, LTA4H expression correlated with macrophage and dendritic cell infiltration (TIMER) and showed a negative correlation with the tumor microenvironment (xCell: 𝜌 =−0.165, p=0.0014). LTB4R2 exhibited the strongest negative correlation with the immune compartment (𝜌 =−0.1729, p=0.0008), indicating a potential role in modulating the tumor immune microenvironment. GSEA analysis revealed that high LTA4H expression was associated with proliferation ("CHIANG_LIVER_CANCER_SUBCLASS_PROLIFERATION_UP"; NES=1.821, p=0.0), apoptosis ("KEGG_APOPTOSIS"; NES=1.451, p=0.0), and poor prognosis ("HOSHIDA_LIVER_CANCER_SURVIVAL_UP"; NES=1.299, p=0.003), suggesting that LTA4H may drive HCC progression through proliferative and apoptotic mechanisms. In conclusion, LTA4H, LTB4R, and LTB4R2 play significant roles in early HCC stages, influencing tumor proliferation and immune microenvironment modulation. These proteins emerge as promising candidates for further research into therapeutic targets and prognostic biomarkers in HCC.