Análisis in sílico de la vía de la enzima leucotrieno A4 hidrolasa en los distintos estadios del desarrollo del hepatocarcinoma humano

Las proteínas LTA4H, LTB4R y LTB4R2 forman parte de una vía metabólica relacionada con procesos inflamatorios y proliferativos, y su papel en el cáncer, especialmente en el carcinoma hepatocelular (HCC), ha sido poco explorado. En este estudio, utilizamos herramientas bioinformáticas para analizar su expresión y relevancia biológica en el HCC. Partimos de datos de expresión génica del conjunto TCGA-LIHC (HCC n=374 e hígado sano n=50), donde del total de genes (60.659) identificamos 8.066 genes sobreexpresados y 1.968 subexpresados (Fold Change ≥1, FDR ≤0.01). Aunque LTA4H, LTB4R y LTB4R2 no mostraron cambios significativos en el análisis global de expresión diferencial, observamos que estos genes están significativamente sobreexpresados (p <2.2e-16) en tumores de HCC en comparación con tejido sano. Esta sobreexpresión fue más evidente en las etapas I-III, según la clasificación AJCC, del HCC (p = 0.072), disminuyendo en la etapa IV (p = 1.000), lo que sugiere que podrían estar involucrados en la proliferación tumoral en fases tempranas de la enfermedad. Además, exploramos las interacciones funcionales e inmunológicas de estos genes. Los genes correlacionados con LTA4H, LTB4R y LTB4R2 (con coeficientes de Spearman moderados, Rho entre ±0.3 y 0.5) se asociaron con procesos como la traducción, la remodelación de la cromatina y el transporte celular. En cuanto a la infiltración inmune, LTA4H mostró una correlación significativa con la presencia de macrófagos y células dendríticas (análisis con TIMER), así como una correlación negativa con el microambiente tumoral (xCell: ρ = −0.165, p = 0.0014). Por su parte, LTB4R2 presentó la correlación negativa más fuerte con el compartimento inmune (𝜌 = −0.1729, ρ = 0.0008). Estos resultados sugieren que la vía de LTA4H podría estar modulando el microambiente tumoral, aunque de manera compleja y dependiente del contexto celular. Finalmente, mediante análisis GSEA, descubrimos que altos niveles de LTA4H están asociados con vías relacionadas con la proliferación tumoral ("CHIANG_LIVER_CANCER_SUBCLASS_PROLIFERATION_UP"; NES=1.821, p=0.0), la apoptosis ("KEGG_APOPTOSIS"; NES=1.451, p=0.0) y un peor pronóstico ("HOSHIDA_LIVER_CANCER_SURVIVAL_UP"; NES=1.299, p=0.003). Esto indica que la sobreexpresión de LTA4H podría estar impulsando la progresión del HCC a través de mecanismos que favorecen la proliferación y la apoptosis, lo que se traduce en una menor supervivencia de los pacientes. En conclusión, nuestros hallazgos sugieren que LTA4H, LTB4R y LTB4R2 desempeñan un papel importante en las etapas iniciales del HCC, influyendo tanto en la proliferación tumoral como en la modulación del microambiente inmunológico. Estos genes representan candidatos prometedores para futuras investigaciones enfocadas en el desarrollo de terapias y biomarcadores pronósticos para el HCC.