Examinando por Autor "Cornier, Patricia Griselda"

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    A penicillin derivative exerts an anti-metastatic activity in melanoma cells through the downregulation of integrin αvβ3 and Wnt/β-Catenin pathway
    (Frontiers Media, 2020-02-25) Barrionuevo, Elizabeth; Cayrol, María Florencia; Cremaschi, Graciela Alicia; Cornier, Patricia Griselda; Boggián, Dora Bernarda; Delpiccolo, Carina M. L.; Mata, Ernesto Gabino; Roguin, Leonor P.; Blank, Viviana C.
    The synthetic triazolylpeptidyl penicillin derivative, named TAP7f, has been previously characterized as an effective antitumor agent in vitro and in vivo against B16-F0 melanoma cells. In this study, we investigated the anti-metastatic potential of this compound on highly metastatic murine B16-F10 and human A375 melanoma cells. We found that TAP7f inhibited cell adhesion, migration and invasion in a dose-dependent manner. Additionally, we demonstrated that TAP7f downregulated integrin αvβ3 expression and Wnt/β-catenin pathway, a signaling cascade commonly related to tumor invasion and metastasis. Thus, TAP7f reduced both the enzymatic activity and the expression levels of matrix-metalloproteinases-2 and -9 in a time dependent manner. Moreover, TAP7f inhibited the expression of the transcription factor Snail and the mesenchymal markers vimentin, and N-cadherin, and up-regulated the expression of the epithelial marker E-cadherin, suggesting that the penicillin derivative affects epithelial–mesenchymal transition. Results obtained in vitro were supported by those obtained in a B16-F10-bearing mice metastatic model, that showed a significant TAP7f inhibition of lung metastasis. These findings suggest the potential of TAP7f as a chemotherapeutic agent for the treatment of metastatic melanoma.
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    Desarrollo y aplicación de metodologías de química orgánica en fase sólida para la generación de alta diversidad molecular
    (Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas., 2013-04-19) Cornier, Patricia Griselda; Mata, Ernesto Gabino
    Como ya se mencionó a lo largo de este trabajo, la química medicinal se encarga de estudiar y aplicar todos aquellos conceptos de la química orgánica tradicional al desarrollo de sustancias que pudiesen contribuir de una u otra manera a las ciencias farmacéuticas con respecto a los efectos biológicos que las diversas sustancias químicas pudiesen tener sobre el organismo humano. Así, la química medicinal es la ciencia que impulsa la investigación y el desarrollo de nuevos compuestos químicos que sean adecuados para el uso terapéutico. Los compuestos obtenidos en este trabajo tienen en común la presencia de un anillo β-lactámico. Esta es una estructura heterocíclica de gran valor en química orgánica y medicinal, considerada además como una “estructura privilegiada", dada su ocurrencia en compuestos con un amplio rango de actividades biológicas. Mientras es bien conocida su importancia en terapias antibacterianas, tanto en forma de antibióticos como de inhibidores enzimáticos, la comercialización de compuestos β-lactámicos que inhiben la absorción de colesterol ha dado un nuevo impulso a la investigación de este tipo de estructuras. También se han encontrado estructuras β-lactámicas con actividad anticancerígena y neuroprotectora, asi como inhibidores del antígeno prostático específico, de trombina y triptasa, de la proteasa del citomegalovirus humano y de la cisteína proteasa, entre otras. En este marco, este trabajo de tesis tuvo como objetivo la síntesis por técnicas de química en fase sólida de diferentes derivados β-lactámicos con el fin de generar bibliotecas de compuestos potencialmente bioactivos. La síntesis en fase sólida es una herramienta de gran utilidad para la obtención de compuestos orgánicos con alta eficiencia y para la generación de diversidad molecular en general. El objetivo primordial es acelerar el proceso de síntesis ya que, al estar el producto final en una fase diferente al resto de los componentes, se facilita la etapa de aislamiento, que es la más laboriosa y lenta de dicho proceso. Además presenta otros beneficios adicionales como la posibilidad de trabajar con solventes de alto punto de ebullición, de eliminar de etapas de purificación y, en definitiva, de disminuir el tiempo de realización de una secuencia sintética. Adicionalmente, la separación espacial entre los sustratos unidos al polímero es una ventaja fundamental en reacciones de acoplamiento cruzado o ciclaciones intramoleculares, ya que se evitan productos de homoacoplamiento y dimerizaciones indeseadas. Presentamos aquí los resultados de dos estudios diferentes: la funcionalización de monobactamas por introducción de subestructuras α- aminoacídicas mediante reacción de Petasis y la diversificación en el núcleo penam de penicilinas mediante hibridación molecular. En el primer caso, se trata del proceso en fase sólida dirigido a la incorporación de una subunidad α-aminoacídica en la posición 3 del anillo β- lactámico. Para ello se desarrolló la síntesis de diferentes 3-amino-β-lactamas unidas a soporte sólido (24, Esquema 30). Estos compuestos fueron los sustratos utilizados para la aplicación de reacción de multicomponentes de Petasis y obtener con buenos rendimientos, una variada biblioteca de β- lactamas monocíclicas que poseen la funcionalidad aril o vinil glicina en posición 3 (26), Los compuestos sintetizados están siendo evaluados contra distintos objetivos biológicos (actividad antibacteriana, antifúngica, antiparasitaria, etc). La segunda parte del trabajo estuvo dirigido a la aplicación de los principios de la hibridación molecular mediante conjugación de una penicilina y una porción peptídica, a través de un grupo triazol, dando origen a una biblioteca de compuestos híbridos (Figura 20) que presentan varios puntos de diversidad. Para la síntesis de esta biblioteca se tomaron diferentes aminoácidos o dipéptidos unidos a resina de Wang (37 o 39, Esquema 31) que, luego de eliminar el protector del grupo amino, se acoplaron con el ácido propargílico para obtener los N-propiolilaminoácidos(péptidos) inmovilizados (41). Por otro lado se sintetizó la azidometilpenicilina 35 en tres pasos tomando como material de partida el ácido 6,6-dibromopenicilánico. Finalmente la conjugación entre las dos porciones se llevó a cabo mediante la cicloadición 1,3-dipolar catalizada por cobre. Esta reacción demostró ser muy versátil y totalmente regioselectiva. Además, en la mayoría de los casos, los triazoles se obtuvieron con buenos rendimientos totales para los pasos de reacción involucrados. Los resultados preliminares de actividad anticancerígena de estos compuestos demostraron su potencial importancia biológica.
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    Estudio de la capacidad antitumoral de triazolilpeptidil penicilinas y estructuras relacionadas
    (2023) Martiren, Nadia Lorena; Mata, Ernesto Gabino; Cornier, Patricia Griselda
    Las triazolilpeptidil penicilinas son una serie de híbridos moleculares sintetizados en fase sólida a partir de la unión de un derivado de penicilina con diferentes péptidos, que mostraron tener una destacada actividad antitumoral y una marcada selectividad. Inspirados en estas estructuras privilegiadas, diseñamos una serie de estrategias con el fin de obtener análogos que nos brinden información acerca de los requerimientos estructurales necesarios para la actividad biológica. El primer enfoque general fue evaluar el impacto en la actividad biológica al sustituir los péptidos por los bioisósteros α-peptoides. Otro planteamiento fue la sustitución del resto triazol con un monómero de glicina, para evaluar el efecto de este heterociclo sobre la actividad biológica. Además, buscamos generar una nueva estrategia para obtener el grupo triazol, con el fin de simplificar la ruta de síntesis. Para lograr esto, sintetizamos una serie de análogos con triazoles “inversos”, donde se cambió la disposición de los sustituyentes del triazol. Por último, se ideó una metodología, denominada “mixta”, donde se unió un monómero de peptoide con un aminoácido, con el fin de evaluar la importancia de contar con dadores de puente de hidrógeno para mejorar la actividad biológica. Los compuestos deseados se prepararon empleando principalmente un enfoque de síntesis en fase sólida, obteniéndose muy bueno resultados. Los análogos fueron evaluados para determinar el efecto citotóxico frente a la línea celular B16-F0 y se comparó con los efectos sobre células de glándula mamaria murina normales (NMuMG). Al comprarar los resultados de los análogos sintetizados, pudimos determinar una serie de criterios sobre las estructuras más activas: determinamos que los ésteres metílicos son más activos que sus contrapartes con amidas primarias; el cambio en la distribución de los sustituyentes del triazol no afecta la actividad, al comparar triazoles con sus análogos “inversos”; la presencia de dadores de puentes de hidrógeno mejoró la actividad, al comparar con los triazoles “mixtos”; interesantemente, los derivados unidos con glicina son los que mejores resultados brindaron. Por otro lado, en la búsqueda de nuevas estrategias de unión para la posible generación de híbridos moleculares, nos interesó aplicar una perspectiva medioambiental y nos propusimos explorar la implementación de solventes eco-amigables en reacciones en fase sólida, tomando como objetivo primario los acoplamientos cruzados catalizados por metales de transición. Este tipo de reacciones son ampliamente empleadas para la generación de enlaces C-C y, en particular, en la formación de estructuras de interés, como los biarilos. Para llevar a cabo esta investigación se tuvieron en cuenta resultados anteriores sobre la síntesis de biarilos en fase sólida bajo las condiciones de Hiyama, donde los solventes usualmente empleados son el tetrahidrofurano y el dimetilformamida. Se seleccionaron los solventes γ-valerolactona y dimetilcarbonato y se emplearon tanto en el paso de acoplamiento cruzado como en el de unión de los ácidos carboxílicos a la resina, obteniéndose resultados comparables a los publicados. De esta manera estamos postulando una alternativa medioambientalmente más amigable para la generación de enlaces C-C que abre un nuevo abanico de posibilidades dentro de las metodologías de síntesis en fase sólida.