Larghi, Enrique Leandro2025-02-202025-02-202024https://hdl.handle.net/2133/28889En el marco de esta Tesis Doctoral, se logró la síntesis exitosa de un intermediario avanzado hacia el producto natural marino 5-benciloxi-9-demetoxiaaptamina (III.X). La aplicación de un meticuloso análisis retrosintético reveló el camino sintético, la elección estratégica de grupos protectores y de eugenol como material de partida, una sustancia económica y asequible extraída del clavo de olor (biomasa). La aproximación establecida implicaría la construcción del triciclo ABC del aaptaminoide en cuestión. A pesar del esfuerzo sintético invertido no fue posible acceder al producto natural, razón por la cual se implementó una metodología alternativa basada en la activación C-H. Esta nueva aproximación que utilizó veratrilamina como material de partida, permitió alcanzar un intermediario tricíclico avanzado en apenas siete etapas con un rendimiento global de 41%. Este avance no solo se erige como una valiosa contribución, sino que además abre la puerta a futuras investigaciones que exploren la diversificación estructural mediante reacciones de activación C-H con otros alquenos a la hora de generar nuevos aaptaminoides. En una segunda línea de investigación, se materializó la síntesis total de la isatina natural Melosatina A. La secuencia modular utilizada compartió el mismo material de partida inicial que el derivado aaptamínico, logrando el alcanzar el objetivo sintético en apenas cinco etapas con un rendimiento global del 41%, destacando la última etapa de ciclación basada en la reacción de Martinet. La caracterización estructural de Melosatina A se completó mediante técnicas espectroscópicas y difracción de rayos X en monocristales. De manera innovadora, se exploró el uso de una 4-propenilisatina en una reacción de metátesis cruzada de olefinas, abriendo oportunidades para la diversificación estructural. Bajo la misma estrategia de ciclación, se logró también la síntesis de 11 isatinas con rendimientos de moderados a elevados. Aprovechando los amplios estudios reportados del valor como agentes citotóxicos de las isatinas, se realizó un estudio de modelado molecular (Docking, Dinámica molecular y ADMET) sobre la proteína MELK-1, sobre-expresada en cáncer de mama y leucemia. El análisis reveló la afinidad significativa de las isatinas sintetizadas por el receptor proteico, destacando la Melosatina A. Este estudio, combinado con investigaciones in vitro (actualmente en desarrollo) proporcionará información esencial para diseñar la síntesis de nuevos derivados de Melosatina A y otros análogos sintéticos.Within the framework of this doctoral thesis, the successful synthesis of an advanced intermediate towards the marine natural product 5-benzyloxy-9-demethoxyaaptamine was achieved. The application of meticulous retrosynthetic analysis revealed the synthetic pathway, the strategic choice of protective groups and eugenol as starting material, an economical and accessible substance extracted from clove (biomass). The established approach would involve the construction of the ABC tricycle of the aaptaminoid. Despite the synthetic effort invested, it was not possible to reach the natural product. Therefore, an alternative methodology based on C-H activation was implemented. This new approach allowed the attainment of an advanced tricyclic intermediate in just seven steps starting form veratrylamine in an overall yield of 41%. This advancement not only constitutes a valuable milestone en route to the total synthesis of III.xx, additionally opens the door to future research exploring structural diversification through C-H activation reactions with other alkenes aimed to generate new aaptaminoids. In a second line of research, the total synthesis of the natural isatin Melosatin A was achieved. The used modular sequence shared the same initial starting material as the aaptamine derivative, successfully reaching the synthetic goal in just five steps with an overall yield of 41%, highlighting the last cyclization step based on the Martinet reaction. The structural characterization of Melosatin A was completed using spectroscopic techniques and X-ray diffraction on single crystals. Innovatively, the use of a 4-propenylisatin in a cross-olefin metathesis reaction was explored, opening opportunities for structural diversification. Under the same cyclization strategy, the synthesis of eleven isatins was also achieved with yields ranging from moderate to high. Taking advantage of the extensive reported studies on the cytotoxicity activity of isatins, a molecular modeling study (Docking, Molecular Dynamics, and ADMET) was conducted on the MELK-1 protein, overexpressed in breast cancer and leukemia. The analysis revealed significant affinity of the synthesized isatins for the protein receptor, with Melosatine A standing out. This study, combined with ongoing in vitro research, will provide essential information for designing the synthesis of new derivatives of Melosatine A and other synthetic analogs.esembargoedAccessSintesis totalAaptaminoidesMelosatina AIsatinastesisBolivar Ávila, Santiago J.Universidad Nacional de Rosario. Facultad de Ciencias Bioquímicas y FarmacéuticasAttribution-NonCommercial-NoDerivs 2.5 Argentina