Pérez, Ana Rosa2025-05-272025-05-272025-05https://hdl.handle.net/2133/29572Tesis Doctoral Medicina - Investigación Básica Modelo en animalesActualmente no existen vacunas disponibles para prevenir la Enfermedad de Chagas (ECh), una parasitosis de gran importancia en América Latina cuyo agente etiológico es el parásito Trypanosoma cruzi. En las primeras etapas preclínicas, las pruebas de inmunogenicidad y eficacia de distintas vacunas se realizan mayoritariamente en animales pequeños de laboratorio susceptibles a la infección que se pretende evitar. En este sentido, distintas cepas de ratones son uno de los modelos más utilizados para estudiar la fisiopatología de la ECh, así como para evaluar distintas formulaciones vacunales. La infección por T. cruzi en modelo murino muestra diferencias entre sexos en cuanto a la resistencia a la misma, siendo las hembras capaces de controlar la infección que los machos. A pesar de estas diferencias, los desarrollos e investigaciones preclínicas que involucraron vacunas a menudo se centran predominantemente en hembras, lo que puede introducir sesgos en los resultados obtenidos. Diferentes factores reguladores, tanto extrínsecos como intrínsecos, desempeñarían un papel clave en la modulación de la respuesta inmune y el dimorfismo sexual, influyendo en los resultados globales de la vacunación en ambos sexos. Nuestro grupo desarrolló una vacuna mucosal experimental denominada TS+A, la cual consiste en un fragmento recombinante de la Transialidasa (TS) formulado con el adyuvante di-AMP-c (TS+A). Esta vacuna se administra por vía intranasal, en tres dosis separadas por dos semanas. Estudios previos mostraron resultados positivos de inmunogenicidad mucosal y sistémica, así como un alto grado de protección en hembras. En este contexto, nos propusimos evaluar el impacto del dimorfismo sexual, la testosterona y las poblaciones reguladoras en la inmunogenicidad y el grado de protección obtenido tras la vacunación de ratones BALB/c de ambos sexos con TS+A. La inmunogenicidad se determinó en función del nivel de anticuerpos y de la respuesta celular específica contra TS. El nivel de protección se evaluó mediante la carga parasitaria, el curso clínico de la infección y el grado de daño en tejidos diana de la infección, como el miocardio. Para analizar el papel de la testosterona, se inmunizaron machos gonadectomizados (Gx) u operados de forma simulada. Asimismo, se evaluaron poblaciones supresoras innatas y adaptativas, es decir, células supresoras de origen mieloide (MDSCs) y linfocitos T reguladores (Tregs). Globalmente, los resultados obtenidos en este estudio mostraron que la vacuna TS+A indujo una respuesta inmunogénica robusta en ambos sexos, aunque se observaron diferencias claras asociadas al dimorfismo sexual. Las hembras vacunadas con TS+A exhibieron niveles más elevados de IgG2a, IgG1, IL-17 e IFN-γ, mientras que los machos presentaron una mayor respuesta de hipersensibilización retardada y una mayor proliferación de linfocitos CD4+IFN-γ+RORγt+. A pesar de las diferencias evidentes entre hembras y machos durante el curso de la infección, la vacuna en ambos sexos redujo significativamente la carga parasitaria tisular, evitó la disminución de las Tregs y el incremento de las MDSCs en el bazo, mejoró el curso clínico de la infección, atenuó la miocarditis aguda y crónica, y optimizó los parámetros electrocardiográficos. Los resultados también demostraron que la testosterona influye en la inmunogenicidad y en la eficacia de la vacuna en los ratones macho. Los ratones Gx vacunados con TS+A mostraron niveles superiores de IL-17, pero menor proliferación de linfocitos CD4+ y una reducción en el control de la carga parasitaria. Además, los animales Gx-TS+A vacunados tendieron a aumentar las MDSCs esplénicas y reducir significativamente las Tregs esplénicas, disminuyendo la relación Tregs/Teff. En conclusión, la vacuna TS+A demostró ser altamente eficaz y brindar protección en ambos sexos, independientemente de las diferencias observadas en términos de inmunogenicidad. Estos hallazgos resaltan el potencial clínico de un prototipo vacunal mucosal contra la enfermedad de Chagas, con capacidad de inducir una inmunidad efectiva independientemente del sexo.esopenAccesshttps://purl.org/becyt/ford/3.3Respuesta a VacunasAspectos Inmuno-EndócrinosDimorfismo SexualtesisBulfoni Balbi, CamilaEnfermedad de ChagasTrypanosoma cruziVacunas (Respuesta)