Estudio de la variabilidad genética y fenotípica del sistema RH. Implicancia en medicina transfusional.
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2020
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Resumen
En la membrana del glóbulo rojo (GR), los polipéptidos Rh forman un complejo macromolecular con varias proteínas transmembranales, entre ellas la Banda 3. Debido a que esta última está involucrada en los cambios que ocurren durante la senescencia eritrocitaria, los polipéptidos Rh podrían participar también en este proceso. Por otro lado, el sistema Rh posee gran importancia clínica debido a la inmunogenicidad de sus antígenos, y a la participación de sus anticuerpos en la patogénesis de la enfermedad hemolítica fetoneonatal, de reacciones hemolíticas transfusionales y de algunas anemias hemolíticas autoinmunes. Este sistema presenta gran variabilidad alélica, que se traduce en fenotipos con expresión parcial o débil de los antígenos y en deleciones parciales o totales de las proteínas. Considerando el gran número de variantes fenotípicas descriptas y la elevada variabilidad en los patrones de reactividad que éstas muestran con los antisueros monoclonales, la aplicación de métodos serológicos para su correcta determinación presenta limitaciones. El conocimiento de las bases genéticas del sistema Rh en nuestra población permitirá implementar estrategias moleculares útiles para identificar inequívocamente el alelo responsable del fenotipo Rh.
En este trabajo de tesis se analizaron 560 muestras con fenotipo D negativo portadoras de los antígenos C y/o E y 397 muestras con expresión débil del antígeno D, obtenidas a partir de sangre periférica de donantes voluntarios sanos y de pacientes, provenientes de distintos servicios transfusionales de nuestro país. En todas las muestras se realizaron estudios serológicos y moleculares. En 98 de las 560 muestras con fenotipo D negativo C y/o E positivo analizadas fueron identificados alelos RHD silentes y DEL. Estos hallazgos indican que el fenotipo D negativo no se genera exclusivamente por una deleción homocigota del gen RHD. Un total de 239 muestras con fenotipo D variante (60,23%) expresaron alelos RHD*D débil tipo 1, 2 y 3, indicando que los individuos portadores de estas variantes no son susceptibles de desarrollar aloinmunizaciones anti-D. Estas observaciones demuestran la relevancia de la caracterización molecular del fenotipo D variante ya que permite implementar en los servicios de sangre un uso adecuado de unidades D negativo y en obstetricia una administración más racional de la inmunoprofilaxis anti-D en embarazadas. Los análisis de secuenciación permitieron la identificación de nuevos polimorfismos evidenciando la variabilidad alélica del sistema Rh. Se estudió una paciente que presentó un fenotipo Rhmod, detectándose niveles reducidos de los antígenos Rh e identificándose el alelo nuevo RHAG*M.12. Se analizó un paciente con un autoanticuerpo con especificidad relativa anti-D, que resultó portador de la variante alélica RHD*DEL43. Se investigó una gestante con un aloanticuerpo anti-D, la cual presentó el alelo RHD*DBT2. Conjuntamente estos hallazgos valorizan la genotipificación RHD, al detectar los polimorfismos que caracterizan los distintos fenotipos D cuando los análisis serológicos no son concluyentes.
El estudio de la expresión de los epitopes D en GRs jóvenes y senescentes de adultos y de neonatos con fenotipo D positivo, mostró que era mayor en éstos últimos. Además, se observó la participación de IgG en la senescencia eritrocitaria de los GRs neonatales. Estos hallazgos permitieron concluir que tanto la proteina RhD como la IgG autóloga están asociadas a las modificaciones en la membrana que sufre el GR durante su envejecimiento.
Descripción
Palabras clave
Sistema Rh, Antígeno D, D variante